پایان نامه بررسی نقش نیتریک اکساید در تحمل به مرفین در موشهای صحرایی تخمدان برداری شده

اختصاصی از کوشا فایل پایان نامه بررسی نقش نیتریک اکساید در تحمل به مرفین در موشهای صحرایی تخمدان برداری شده دانلود با لینک مستقیم و پرسرعت .

فرمت فایل : WORD ( قابل ویرایش ) تعداد صفحات:107

 فهرست

چکیده :   ۱
معرفی و بیان مسئله پژوهش   ۳
هورمونهای استروئیدی   ۵
محل ترشح هورمونهای جنسی زنانه   ۶
مکانیسم عمل استروژن:   ۷
عملکرد استروژن:   ۷
استروژن و سیستم عصبی   ۹
استروژن و نورو ترانسمیتر ها   ۱۱
استروژن و خلق و خوی   ۱۳
استروژن و شناخت   ۱۴
استروژن و گر گرفتگی   ۱۴
اثرات استروژن بر یادگیری و حافظه   ۱۵
استروژن  محافظت عصبی و بیماری آلزایمر   ۱۵
استروژن و بیماری پارکینسون   ۱۶
استروژن و درد   ۱۷
اپیوئیدها:   ۲۴
اپیوئیدهای پپتیدی اندروژن :   ۲۵
گیرنده‌های اپیوئیدی :   ۲۶
طبقه‌بندی اپیوئیدها :   ۲۷
مکانیسم‌های سلولی عمل اپیوئیدها   ۲۸
بی‌دردی (analgesia)   ۳۲
تحمل به دنبال مصرف اپیوئیدها   ۳۳
مکانیسم‌های نوروشیمیایی تحمل نسبت به اپیوئیدها :   ۳۴
الف) تنظیم منفی سنتز پپتیدهای اپیوئیدی   ۳۵
ب) تغییرات رسپتورها   ۳۵
ج) جدا شدن رسپتورها از G پروتئین‌ها   ۳۶
د) نقش ادنیلات سیکلاز   ۳۸
نیتریک اکساید :   ۳۹
سنتز و حذف NO   ۳۹
مهار کننده آنزیم نیتریک اکساید سنتاز   ۴۱
اعمال فیزیولوژیکی نیتریک اکساید   ۴۲
اثرات هورمونهای گنادی روی سیستم های مرکزی تولید کننده نیتریک اکساید :   ۴۴
اثر تنظیمی هورمونهای استروئیدی تخمدانی بر تولید نیتریک اکساید :   ۴۵
فصل دوم   ۴۸
مواد:   ۴۹
وسایل مورد نیاز:   ۵۰
دستگاه ها:   ۵۰
حیوانات و گروههای مورد آزمایش :   ۵۰
۱-   گروه کنترل (Sham):   ۵۰
۲-گروه کنترل- تحمل (Sham-Tol):   ۵۱
۳-گروه اوارکتومی ( OVX):   ۵۱
۴-گروه اوارکتومی – تحمل ( OVX- Tol   ۵۲
۵،۷و۶- گروههای اوارکتومی – تحمل تحت درمان با ال – آرژنین (LA  – Tol)  :   ۵۲
۸ و۹- گروههای اوارکتومی – تحمل  تحت درمان با ال نیم (-LN Tol) :   ۵۲
روش انجام کار:   ۵۳
بیهوشی:   ۵۳
جراحی:   ۵۴
روش اوارکتومی   ۵۴
مدیریت کلینیکی   ۵۸
مراقبت پس از جراحی:   ۵۸
روش ایجاد تحمل به مرفین:   ۵۸
فصل سوم   ۶۲
۳-۱- مقایسه  زمان  پایه  و  زمان های  بعد  از  تزریق  mg/kg 5  مرفین  در  گروه  کنترل(Sham)   ۶۴
مقایسه زمان پایه و زمان های بعد از تزریق mg/kg 5 مرفین در گروه اوارکتومی( OVX)   ۶۸
مقایسه زمان واکنش به درد در گروه کنترل(Sham) و گروه اوارکتومی (OVX)   ۷۰
مقایسه زمان پایه و زمان های بعد از تزریق  mg/kg 5  مرفین در گروه کنترل- تحمل Tol )– Sham )   ۷۲
مقایسه زمان پایه و زمان های بعد از تزریق mg/kg 5 مرفین در گروه اوارکتومی- تحمل( Tol – OVX )   ۷۴
مقایسه زمان واکنش به درد در گروه کنترل- تحمل Tol )– Sham )و گروه اوارکتومی- تحمل (Tol– OVX  )   ۷۶
مقایسه زمان پایه در گروه اوارکتومی- تحمل –Tol )  OVX) با گروههای اوارکتومی -  تحمل تحت درمان با ال-آرژنین   ۸۰
مقایسه زمان واکنش درد در گروه اوارکتومی- تحمل  –Tol )  OVX)  با گروههای اوارکتومی -  تحمل تحت درمان با ال- آرژنین   ۸۲
مقایسه زمان پایه در گروه اوارکتومی-  تحمل–Tol )  OVX)  با گروههای اوارکتومی -  تحمل تحت درمان با ال نیم   ۸۶
مقایسه زمان واکنش به درد در گروه اوارکتومی-  تحمل–Tol )  OVX)  با گروههای اوارکتومی- تحمل تحت درمان با ال نیم   ۸۸
فصل چهارم   ۹۰
بحث و نتیجه گیری :   ۹۱
پیشنهادات:   ۹۸
منابع :   ۹۹

منابع :

۱٫      Acheson, A. Waraczynski,M.,Perkins,M.; lesions and inactivation implicate dorsolateral hindbrain I MFB self administration.Physiol.Behave (2000) 71(1-2) :159-171.

2.      Adams, M.L. Kalicki J.M, Meyer. E.R and Cicero T.J; Inhibition of the morphine withdrawal syndrome by nitric oxide inhibitor. N-nitro–arginine methyl ester. (1993) 52(22):245-249.

3.      Amandusson, A, Hermanson ,O. Blomqvist A; Colocalization of oestrogen receptor immunoreactivity and preproenkephalin mRNA expression to neurons in the superficial laminae of the spinal and medullary dorsal horn of rats. Eur J Neurosci (1996) 8(11):2440–۲۴۴۵٫

۴٫      Archer JS, Love-Geffen TE, Herbst-Damm KL, Swinney DA, Chang JR. Effect of estradiol versus estradiol and testosterone on brain-activation patterns in postmenopausal women. Menopause. (2006 )13(3):528-37.

5.      Bach, y. Rita, P. Neurotransmission in the brain by diffusion through the extracellular fluid.  Neruro.Report. (1993) 4: 343-350.

6.      Barclay,S. R, Hading,C. Differential modulation of monomania levels and turn over ates by estrogen and/or androgen in hypothalamic and vocal control nuclei of male zebra fiches, Brain Res. (1990) 523(2): 251-262.

7.      Beatty, W.W and. Fessler, R.G, Gonadectomy and sensitivity to electric shock in the rat. Physiol Behav  (۱۹۷۷) ۱۹(۱):  ۱–۶٫

۸٫      Banerjee P, Chatterjee TK, Ghosh JJ. Ovarian steroids and modulation of morphine-induced analgesia and catalepsy in female rats Eur J Pharmacol. 1983;96(3-4):291-4.

9.      Bruce ,S. McEwen  and  Stephen ,E. Alves , Estrogen Actions in the Central Nervous System, Endocrine Reviews (1999) 20 (3): 279-307.

10.  Buhimschi ,I A. Yallampalli ,C. et al: Distinic regulation of nitric oxide and cyclic guanosine phosphat production by steroid hormones in the rat uterus. Mol Hum Repord .( 2000) ; (5) : 404-14.

11.  Cammack, J. Ghasemzade ,B. and Adams R.N. the pharmacological profile of glutamate-evoked ascorbic efflux measured by in vivo electrochemistry. Brain Res. (1991) 565:17-22.

12. Giamberardino MA, Affaitati G, Valente R, Iezzi S, Vecchiet L. Changes in visceral pain reactivity as a function of estrous cycle in female rats with artificial ureteral calculosis. Brain Res  (۱۹۹۷): ۲۳۴–۲۳۸٫
۱۳٫  Cicero, T.J.B.  Nock and E.R. Meyer, Gender-related differences in the antinociceptive properties of morphine. 279 (1996) 774(1-2): 767–۷۷۳٫

۱۴٫  Cicinelli ,E. et al: Effect of short-term transdermal estradiol administration on plasma levels of nitric oxide in postmenopausal women. Fertile Stril .(1998) 69(1):58-61.

15.  Cooper, E.J. Ston, A.  File, S.  Effects of naturally occurring neurosteroid on GABA IPSP during development in rat hippocampal or cerebellar slices .J Physiol. 1995; 2:437-49.

16.  Coustodia, LN. Novill ,OA .Callardia , P. Effect of gonadal steroids on progesterone receptor and estrogen receptor and vitellogenin expression in mal tuitles. J Exp Zool. (2004) 301(1):15-55.

 ۱۷٫ Dambisya, Y.M. Lee,T.L . Role of nitric oxide in the induction and expression of morphine tolerance and dependence in mice. Br. J. Pharmacol. 117. (1996): 914–۹۱۸٫

 ۱۸٫ Darable, BC.  Pendarics, C.  Krust, A. et al: Estradiol alters nitric oxide production in the mouse aorta through the alpha-, but not beta-, estrogen receptor. Circ Res. (2002) 90(4): 413-19.

 ۱۹٫ Davoodi ,f. Javan, M. Ahmadiani,A.The Effect of Morphine Tolerance Development and the Possible Role of Nitric Oxide in this Process.(2005) 4(3): 167-173.

 ۲۰٫ Erin SC, Ulibarri CM, Craft RM. Gonadal steroid hormone modulation of nociception, morphine antinociception and reproductive indices in male and female rats. Pain( 2006) 103(3): 285-302.

 ۲۱٫ Fillingim ,R. B.  and Ness T. J. Sex-related hormonal influence s on pain and analgesic responses (2000) 6 (5): 485-501.

 ۲۲٫ Freedman, RR, Woodward, S. Sabharwal, SC.  Alpha2-Adrenergic mechanism in menopausal hot flushes. Obstet Gynecol.(1990) ;76:573-8.

23. Forman, L.J. Tingle V, Estilow S and. Cater, J. The response to analgesia testing is affected by gonadal steroids in the rat. (1989) 45(5): 447–۴۵۴٫

 ۲۴٫ Fundytus, M.E. Coderre,T.J.  Effect of activity at metabotropic as well as ionotropic(NMDA), glomate recepyor on morphine dependence. Br.J.Pharmacol. (1994) 113(4): 1215-1220.

 ۲۵٫ Gardiner,T.W. Armstrong-James,M. Caan, A.W. Wightman, Rebrc R.M. odulation, G.V. Modulation of neostriatal activity by iontophoresis of ascorbic acid. Brain Res. (1985):181-185.

 ۲۶٫ Gibbs RB, Aggarwal P  Estrogen and basal forebrain cholinergic neurons: implications for brain aging and Alzheimer’s disease-related cognitive decline. Horm Behav (1998).34:98–۱۱۱٫

 ۲۷٫ Gonzales, GF. Carillo, C. Blood serotonin levels in postmenopausal women: effects of age and serum oestradiol levels. Maturitas. (1993);17:23-9.

28. Greene ,RA. et al. Comparison between regional cerebral blood flow in hypoestrogenic women and patients with Alzheimer’s disease — a descriptive study. Neurobiol Aging (1998) 10(4): S180.

 ۲۹٫ Greene ,RA. Measurement of estrogen’s effects on the brain using modern imaging techniques. Menopausal Med. (1999); 7(4):9-12.

30. Guyton A, C. Hall, J E.; Medical Physiology (2000): 1517-1520.

 ۳۱٫ Hammond ,CB. Therapeutic Options for Menopausal Health: Combating Age and Disease. Durham, NC: Duke University School of Medicine and Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals. Continuing Education Monograph,( 2000): 1-40.

 ۳۲٫ Harlan RE  Regulation of neuropeptide gene expression by steroid hormones. Mol Neurobiol .(1988) ; 2:183–۲۰۰٫

 ۳۳٫ Haynes ,MP. Sinha ,D. Russell ,KS.  Memberane estrogen receptor engagement activates end thelial nitricoxide via the PI3-Kinase-Akt pathway in human endothelial cells. Circ Research. (2000); 87(8):677-82.

 ۳۴٫ Herman ,BH. vocci ,F. Bridge, P. The effect of NMDA reseptor antagonists and nitric oxid synthase inhibitors on opioid tolerance and withdrawal. Medication development issues for opiate addiction. Neuropsychophrmacology.(1995); 13(4):269-93.

 ۳۵٫ Herz, A. Opioid reward Mechanisms a key role in drug abuse. Cana.J.Pharmacology  (۱۹۹۸),۷۶(۳) ۲۵۲-۲۵۸٫

 ۳۶٫ Hess, RA. Bunick, D. Lee ,KH. Bahr, J. Taylor, JA. Korach KS, Lubahn DB. “A role for oestrogens in the male reproductive system”. Nature (1997); 390(6659) : 509–۱۲٫

 ۳۷٫ Hosseini .M,Sharifi .M, Alaei .H, Shaefei .M.N, Nemati Karimooy .H. Effect of  angiotensin II and caotopril on rewarding propreties of morphine. (2007) 45(9):770-777

 ۳۸٫ Holtman, JR.  Sloan, JW.  Wala, EP. Morphine tolerance in male and female rats. Pharmacol Biochem Behav. (2004) 77(3):  ۵۱۷-۲۳٫

 ۴۰٫ Homayon H, Khavandgar S , Nnamiranian Kh , Dehpor  A. R. The effect of cyclosporine  A on morphine tolerance and dependence: involvement of L- arginine/ nitric oxide pathway (2002) 507(1-3): 67-75.

 ۴۱٫Islam, A.K. Islam, M.L. Cooper and R.J. Bodnar, Interactions among aging, gender, and gonadectomy effects upon morphine antinociception in rats. Physiol Behav 54: (1993).

 ۴۲٫Kelly, MJ. Lagrange, AH. Wagner, EJ. Rønnekleiv, OK. Rapid effects of estrogen to modulate G protein-coupled receptors via activation of protein kinase A and protein kinase C pathways. Steroids. (1999);64(1-2):64-75.

 ۴۳٫Kest, B. Wilson ,SG. Mogil ,JS. Sex differences in supraspinal morphine analgesia are dependent on genotype. J Pharmacol Exp Ther. (1999); 289(3) :1370 –۱۳۷۵

 ۴۴٫Kiefel, J.M. and Bodnar R.J.  Roles of gender and gonadectomy in pilocarpine and clonidine analgesia in rats. Pharmacol Biochem Behav  (۱۹۹۲);  ۴۱(۱): ۱۵۳ -۸٫

 ۴۵٫Kimes, A.S. Vaupel, D.B.  and London ,E.D.  Attenuation of some signs of opioid withdrawal by inhibitors of nitric oxide synthase. Psychopharmacology (Berl). (1993);112(4):521-4.

 ۴۶٫Klaiber, EL. Broverman, DM.  Vogel ,W.  Peterson ,LG. Snyder MB.  Relationships of serum estradiol levels, menopausal duration, and mood during hormonal replacement therapy. Psychoneuroendocrinology(1997) 22(7): 549-58.

47. Kepler, K.L.. Kest ,B, Kiefel. J.M.,. Cooper M.L and Bodnar R.J. Roles of gender, gonadectomy and estrous phase in the analgesic effects of intracerebroventricular morphine in rats. Pharmacol Biochem Behav  (۱۹۸۹) ۳۴(۱): ۱۱۹–۱۲

 ۴۸٫Koppenol, W.H.   and Traynham, J.G.  Say NO to nitric oxide: nomenclature for nitrogen- and oxygen-containing compounds.. Methods Enzymol. (1996); 268: 3-7.

 ۴۹٫Kuipe, GGJM. Shughrue ,PJ.  Merchenthaler, I, Gustafsson J-A  The estrogen receptor ß subtype: a novel mediator of estrogen action in neuroendocrine systems. Front Neuroendocrinol (1998) 19:253–۲۸۶٫

۵۰٫Martinez-Gomez., M.Y. Cruz, M. Salas, R. Hudson and P. Pacheco, Assessing pain 0threshold in the rat: changes with estrus and time of day. Physiol Behav  (۱۹۹۴) ۵۵(۴): ۶۵۱–۶۵۷٫

 ۵۱٫Mc Ewen, B. S.(1991). Non-genomic and genomic effects of steroids on neural activity. Trends Pharmacol Sci(1991) ; 12(4): 141-147.

 ۵۲٫Mc Dermott, JL.  Liu , B. Dluzen, DE. Sex differences and effects of estrogen on dopamine and DOPAC release from the striatum of male and female CD-1 mice. Exp Neurol.(1994) 125(2) :306-11.

53.McMinn , RMH. Hutchings, RT. eds. Color Atlas of Human Anatomy. Chicago, Ill: Year Book Medical Publishers, Inc.(1990).25.

54.Mefford, L.N.,Oke,A.F. and Adams, R.N. Regional distribution of ascorbate in human brain. Brain Res( 1981); 212(1): 223-226.

 ۵۵٫ Meller ST, Gebhart GF. Nitric oxide (NO) and nociceptive processing in thespinal cord, Pain.  (۱۹۹۳) ۵۲(۲):, ۱۲۷–۱۳۶٫

 ۵۶٫Meller ST, Cummings CP, Traub RJ, Gebhart GF.The role of nitric oxide in the development and maintenance of the hyperalgesia produced by intraplantar injection of carrageenan in the rat.Neuroscience. 1994 60(2):367-74.

 ۵۷٫ Meller ST, Pechman PS, Gebhart GF, Maves TJ. Nitric oxide mediates the thermal hyperalgesia produced in a model of neuropathic pain in the rat. Neuroscience. 1992 Sep;50(1):7-10.

 ۵۸٫Miaskowski.C and J.D. Levine, Does opioid analgesia show a gender preference for females?. Pain Forum (1999) 8: 34–۴۴٫

۵۹٫Minami, T. Oomura, Y. Nabekura ,J. Fukuda, A; 17ß-Estradiol depolarization of hypothalamic neurons is mediated by cyclic AMP. Brain Res (1990);519:301–۳۰۷٫

۶۰٫Mogil, JS.  Sternberg ,WF. Kest, B.  Marek, P.  Liebeskind ,JC.  Sex differences in the antagonism of swim stres-induced analgesia: effects of gonadectomy and estrogen replacement. Pain (1993); 53:17–۲۵٫

۶۱٫Moore,N.A. Blackman,A.  Awere,S. and Leander,J.D. NMDA resptor antagonists inhibit catalepsy inhibit catalepsy induced by either dopamine D1 or D2 reseptor antagonists. Eur .J.Pharmacol. (1993) 237(1):1-7.

 ۶۲٫Ogando, D.  Farina, M. et al: Steroid hormones augment nitric oxide synthase activity and experssion in rat uterus, Repord Fertil Dev.( 2003); 15(5): 269-74.

 ۶۳٫Okutomi, T. Nometo, K; Nitric oxide metabolite in pregnant women before and after delivery Acta Obstet Gynecol Scand.  (۱۹۹۷) ; ۷۹(۳):۲۲۲-۶ .

 ۶۴٫Packard, M. G. Kohlmaier ,J. R. Alexander, G. M. Post-training intrahippocampal  estriol injections enhance spatial memory in male rats; Interaction with cholinergic systems, Behav Neurosci. (1996); 79(3) : 626-632.

65.Panzica , G.C. Viglietti-Panzica, M. Sica, S. Gotti, M. Martini, H. Pinos, B. Carrillo and P. Collado: Effects of gonadal hormones on central nitric oxide producing systems .(2005) ;138(3): 987-995

66. Panzica GC, Melcangi RC. The endocrine nervous system: source and target for neuroactive steroids Brain Res Rev.( 2008) 57(2):271-6 .

 ۶۷٫Pataki Iand Telegdy, G. 1998, Further evidence that nitric oxid modifies acute and chronic morphine actions in mice. Eur.J.pharmaco. (1998); 357(2-3) :157-62.

 ۶۸٫ Perry DC. Barrel rotation in rats induced by intracerebroventricular bradykinin antagonists. Pharmacol Biochem Behav.(1987);28(1):15-20.

 ۶۹٫Perry,D.C. Ggrimes,L.M. Administration of kainic acid and colchicine alters mu and lambda opiate binding in rat hippocampus. Brain Res. (1989) 477(1-2):100-8.

 ۷۰٫Pert, C.B., SYNDER, S.H.; opiates-reseptor demonstration in nervous tissue.Scince .(1973),1011-1013

 ۷۱٫Pert,C.B.; Autoradiographic localization of the opiate receptor in rat brain.Life sci.16 (1975); 179(77): 849-852.

 ۷۲٫Pettit, H. Destruction of dopamine in the nucleus accumbense selectively attenuates cocaine but not heroin self-administartion in rats. Psychopharmacology  (۱۹۸۴); ۸۴:۱۶۷-۱۷۳٫

 ۷۳٫Rahimian, R. Laher ,I. Dube, G. Van Breemen C. Esterogen and selective esterogen receptor modulator LY 117018 enhance release of nitric oxide in rat aorta. Pharmacol EXP. (1997) 283(1): 116-22.

74.Rehavi ,M. Sepcuti ,H. Weizman ,A. Upregulation of imipramine binding and serotonin reuptake by estradiol in female rat brain. Brain Res.( 1987);410:135-9.

 ۷۵٫Ruifen ,B. Boroutman ,G. The thyrosinkinase and mitogen activated proteinkinase pathways mediate multiple effects of estrogen in hippocampus. Proc Natl Acad Sci.( 2000); 97:3602-7.

 ۷۶٫Sapolsky, R .Stress,The Aging Brain and the Mechanisms of Neuron Death. Cambridge MIT Press, Cambridge MA.( 1992 ).

77.Saunders-Pullman ,R. Gordon-Elliot ,J. Parides, M,. et al. The effect of estrogen replacement therapy on early Parkinson’s disease. Neurology.( 1999); 52(7): 1417-21.

78.Sdambisya,Y.M . Lee, T.L Role of nitric oxide in the induction and expression of morphine tolerance and dependence in mice. Br. J. Pharmacol. (1996); 117: 914–۹۱۸٫

۷۹٫Sherwin ,BB. Estrogen and/or androgen replacement therapy and cognitive functioning in surgically menopausal women. Psychoneuroendocrinology. (1988); 13(4): 45-57.

80.Sherwin ,BB. Tulandi, T. “Add-back” estrogen reverses cognitive deficits induced by a gonadotropin-releasing hormone agonist in women with leiomyomata uteri. J Clin Endocrinol Metab.  (۱۹۹۶); ۸۲(۲): ۲۵۴۵–۲۵۴۹

۸۱٫Shughrue, PJ. Lane , MV. Merchenthaler I. Comparative distribution of estrogen receptor- and -ß mRNA in the rat central nervous system. J Comp Neurol (1997); 388(4):507–۵۲۵ .

۸۲٫Singh, M. Meyer, EM. Millard, WJ. Simpkins ,JW; 1994 Ovarian steroid deprivation results in a reversible learning impairment and compromised cholinergic function in female Sprague-Dawley rats. Brain Res (1994) ; 644:305–۳۱۲٫

۸۳٫Tang ,MX. Jacobs, D. Stern, Y. et al. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer’s disease. Lancet. 1996;348(9025):429-32.

84.Terner ,JM. Barrett, AC. Grossell, E. Picker, MJ. Influence of gonadectomy on the antinociceptive effects of opioids in male and female rats. Psycho-pharmacology. (2002); 163(2):183 –۱۹۳٫

 ۸۵٫ Tanda G, Di Chiara G.  A dopamine-mu1 opioid link in the rat ventral tegmentum shared by palatable food (Fonzies) and non-psychostimulant drugs of abuse. Eur J Neurosci. (1998) 10(3):1179-87.

 ۸۶٫Thind, KK.Goldsmith, PC. Expression of estrogen and progesterone receptors in glutamate and GABA neurons of the pubertal female monkey hypothalamus. Neuroendocrinology (1997); 65:314–۳۲.

۸۷٫Wagner,,J.J. et al.: Endogennous dynorphins inhibit excitatory neurotransmission and block LTP induction in the hippocampus. Nature (1993); 363:451-454.

 ۸۸٫Warembourg ,M, Leroy ,D. Peytevin, J. Martinet, L. 1998 Estrogen receptor and progesterone receptor-immunoreactive cells are not co-localized with gonadotropin-releasing hormone in the brain of the female mink (Mustela vison). Cell Tissue Res (1998) ; 291:33–۴۱٫

۸۹٫Watts AG, Stanely HF.  Indoleamines in the hypothalamus and area of the midbrain raphe nuclei of male and female rats throughout postnatal development. Neuroendocrinology.(1984);  ۳۸:۴۶۱–۴۶۶٫

 ۹۰٫Weiner ,WJ. et al. Menopause and estrogen replacement therapy in Parkinson’s disease . Neurology. (1996) 46:376.

91.Winer ,CP. Tampson, LP; Nitric oxide and pregnancy, Seminars in Perinatology .(1997); 21:207-80.

 ۹۲٫Wong,C.S. Cherng,C. H, Luk,H.N. Effects of NMDA reseptor antagonists on inhibition of morphine tolerance in rats:binding at mu-opioid reseptor. Eur.J.Pharmacol. (1996); 297(1-2):27-33.

93.Xu H, Gouras, GK. Greenfield ,JP. et al. Estrogen reduces neuronal generation of Alzheimer beta-amyloid peptides. Nat Med. (1998); 4(4): 447-51.

 ۹۴٫Zhu Y-S, Cai L-Q, You X, Duan Y, Imperato-McGinley J, Chin W, Pfaff DW. Molecular analysis of estrogen induction of preproenkephalin gene expression and its modulation by thyroid hormones.Brain Res Mol Brain Res. (2001) ;91(1-2):23-33.

 ۹۵٫Zimmermann, M .and T. Herdegen, Plasticity of the nervous system at the systemic, cellular, and molecular levels: a mechanism of chronic pain and hyperalgesia. In: G. Carli and M. Zimmermann, Editors, Towards the neurobiology of chronic pain, Elsevier, Amsterdam (1996), 233–۲۵۹٫

 ۹۶٫ مقیمی. ف ، بررسی اثر پیشساز و مهارکننده‌های نیتریک اکساید سنتاز بر درد، و بیدردی حاصل از مورفین در تست فرمالین در موش سوری. پایان نامه کارشناسی ارشد(۱۳۷۹).

 ۹۷٫ صوفی آبادی ،م .گل، ع. عباس نژاد ،م. پرویزی،م. اثر تنظیمی هورمون های استروئیدی تخمدانی بر تولید نیتریک اکساید در مو شهای صحرایی.مجله علمی دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان.(۱۳۸۲). شماره ۳و ۴: ۱۲۹-۱۲۴٫

چکیده :

 در مطالعه حاضر نقش نیتریک اکساید در تحمل به مرفین در موشهای صحرائی تخمدان برداری شده مورد بررسی قرار گرفت. تعداد ۹۰ سر موش صحرائی ماده تهیه و به ۱۰ گروه تقسیم شدند. ۱- گروه کنترل(Sham) 2-  کنترل- تحمل Tol) Sham-) 3-گروه اوارکتومی (OVX)4 – گروه اوارکتومی – تحمل (Tol- OVX ) 6،۵و ۷-گروههای اوارکتومی تحت درمان با ال آرژنین(۵۰،۱۰ و۲۰۰  Mg/kg) (Tol – LA) 8 و ۹- گروههای اوارکتومی تحت درمان با ال نیم(۱۰ و ۵۰)         (Tol – LN). گروه های ۳ تا ۹ اوارکتومی شدند. ۸ هفته بعد از تخمدان برداری،  تحمل به مرفین در گروههای ۲ و ۴ تا ۹  از طریق تزریق داخل صفاقی ۲۰ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین در طی ۴ روز  ایجادشد. حیوانات گروه ۶،۵ و ۷ همزمان با ایجد تولرانس ۵۰،۱۰ و ۲۰۰ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن ال آرژنین دریافت کردند. حیوانات گروه ۹ ، ۸ همزمان با دریافت ۲۰ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین، ۱۰ و ۵۰ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن ال نیم دریافت کردند. سنجش درد بوسیله تست صفحه داغ (Hot plate ) انجام گرفت. در روز پنجم، ابتدا از حیوانات ثبت پایه گرفته شد سپس حیوانات ۵ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین دریافت کردند و اثرات ضد دردی هر ۱۰ دقیقه بررسی شد.

نتایج نشان داد که زمان واکنش به درد بعد از تزریق ۵ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین نسبت به زمان پایه در گروه کنترل و اوارکتومی بالا بود اما تفاوتی در گروههای کنترل – تحمل و اورکتومی – تحمل وجود نداشت. اگرچه زمان واکنش به درد بعد از تزریق ۵ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین در گروه کنترل از گروه اوارکتومی بالاتر بود. اما تفاوتی بین گروههای کنترل- تحمل و اوارکتومی – تحمل مشاهده نشد.

Repeated measure AVOVA نشان داد که زمانهای واکنش بعد از تزریق ۵ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین در گروه اوارکتومی –تحمل پایین تر از هر سه گروه دریافت کننده ال آرژنین بود که نشان دهنده این مطلب است که ال آرژنین تحمل به مرفین در موش های صحرایی اوارکتومی شده را کاهش می دهد. نتایج همچنین نشان داد که زمان واکنش به درد بعد از تزریق ۵ میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین در گروه اوارکتومی- تحمل نسبت به گروههای دریافت کننده ال نیم پایین تر است. این یافته نشان می دهد که ال نیم نیز تحمل به مرفین در موشهای صحرایی تخمدان برداری شده را کاهش می دهد.

نتایج نشان می دهد که تکرار مصرف مرفین می تواند منجر به تحمل شود. اگر چه تفاوتی بین تحمل در حضور و یا عدم حضور هورمون های جنسی ماده وجود ندارد اما ال آرژنین و ال نیم تحمل به مرفین را کاهش می دهند.

معرفی و بیان مسئله پژوهش

 یکی از مشکلات اصلی استفاده از داروهای اوپیوئیدی از جمله مرفین ایجاد تحمل به خواص ضد دردی این داروها می باشد. با وجود انجام تحقیقات بسیار متعدد، مکانیسم دقیق تولرانس به خوبی مشخص نشده است(۳۹) و بنابراین راه حل مناسبی هم برای مقابله با این مشکل ارائه نشده است. مطالعات متعدد میانجی های عصبی مختلفی را دراین پدیده دخیل دانسته اند. به عنوان مثال Zhu            و همکارانش، Herman  و همکارانش نشان دادند که گلوتامات در این پدیده نقش مهمی دارد.

  Maller و همکاران و Sousa و همکاران نشان دادند که  که نیتریک اکساید می تواند             در درد نقش داشته باشد. یک سری مطالعات نیز نشان دادند که نیتریک اکساید در اثر ضد دردی مرفین نقش دارد(۴۵). مطالعات  دیگر نشان دادند که نیتریک اکساید در پدیده  تحمل                     به اوپیوئیدها می تواند نقش داشته باشد(۴۵). اگرچه که نتایج مطالعات متعدد ضد و نقیض         می باشد. در یک مطالعه  Adams و همکارانش نشان دادند که مهار کننده های آنزیم NOS تحمل به مرفین را کاهش می دهد(۲) در حالیکه در مطالعه دیگری  Patakiو همکارا نش نشان دادند که افزایش تولید نیتریک اکساید تحمل به مرفین را کاهش می دهد(۶۶). تداخل عمل مرفین با نیتریک اکساید در بسیاری از اعمال فیزیولوژیک دیگر نیز نشان داده شده است(۴۰).

 مطالعات متعدد به نقش هورمونهای جنسی در سیستم عصبی مرکزی پرداخته اند. در این میان بعضی مطالعات وجود دارند که به بررسی نقش هورمونهای جنسی در اثرات ضد دردی مرفین و  تحمل              به اثرات ضد دردی مرفین پرداخته اند(۳۵).  Powellو همکاران نشان دادند که پاسخ به اثرات ضد دردی مرفین در جنس  مذکر از جنس مونث بیشتر است(۳۲)Holtman . و همکاران نشان دادند که تحمل به مرفین بین دو جنس تفاوت وجود دارد(۳۵). آنها نشان دادند که  تحمل به مرفین              در جنس مونث  از جنس مذکر بیشتر است(۳۵) در صورتیکه craft و همکاران عکس این                   نتیجه را ارائه دادند(۱۳).

مطالعات متعدد تداخل عمل نیتریک اکساید با هورمونهای جنسی (۶۴) و بخصوص در سیستم عصبی مرکزی را نشان داده اند(۶).

همینطور مشخص شده است که هورمونهای جنسی بیان نیتریک اکساید سنتاز و در نتیجه تولید نیتریک اکساید را تحت تاثیر  قرار می دهند(۵۹). همچنین Du و همکاران نشان دادند                     که تستوسترون بیان نیتریک اکساید سنتاز نورونی(nNOS) را افزایش می دهد (۱۷). از طرف دیگر بیان شده است که هورمونهای جنسی بسیاری از اعمال تولید مثلی را با واسطه نیتریک اکساید انجام دهند(۶۴). به طور خلاصه شواهدی که در بالا آورده شده  نشان می دهند که ۱-مکانیسم دقیق تحمل به مرفین مشخص نیست و میانجی های متعددی می توانند در آن دخیل باشند .۲- هورمون های جنسی در تحمل به مرفین نقش دارند .۳- نیتریک اکساید هم در تحمل به مرفین نقش دارد                   ۴ – تداخل عمل نیتریک اکساید  و هورمون های جنسی در سیستم عصبی مرکزی نشان داده شده است . لذا در این مطالعه بررسی خواهد شد که اولا آیا تحمل به مرفین در حضور هورمونهای جنسی زنانه ( وجود تخمدانها) و عدم حضور هورمونهای جنسی متفاوت است؟ ثانیا آیا نیتریک اکساید که در بسیاری از اعمال سیستم عصبی نقش دارد و از طرفی با هورمونهای جنسی تداخل اثر دارد در این تفاوت تحمل به مرفین نقش دارد؟ لذا  دراین مطالعه بررسی خواهد شد که آیا نیتریک  اکساید             به عنوان یک میانجی عصبی در تحمل به مرفین  در موشهای صحرایی تخمدان بر داری شده نقش دارد یا خیر؟

هورمونهای استروئیدی

استروژن و پروژستین ها از استروئیدهای تخمدانی مهم در جنس ماده بشمار می‌روند که طی روندهای متابولیک از کلسترول و تا مقداری از استیل کوانزیم A سنتز می‌شوند. فقط سه استروژن      به مقادیر قابل ملاحظه ای در پلاسمای زن و جود دارند که عبارتند از: بتا-استرادیول ، استرون واستریول. این هورمونها در تعداد گروه OH و محل قرار گیری آنها                                              با یکدیگر تفاوت دارند(۳۱). استریول یک استروژن ضعیف بوده و یک فراورده اکسیداتیو است که از استرادیول و استرون مشتق می شود و عمل تبدیل  به طور عمده در کبد  به انجام می رسد(۳۱). مهمترین استروژن بتا-استرادیول است ولی در بارداری میزان استریول بالا می باشد و با سلامت جنین و جفت مادر ارتباط دارد.

 استروژنها ۱۸ کربنه هستند واز بنزنی شدن حلقه A آندروژن ها پدید می آیند. بنابر این به نام فنیل استروئید ها شناخته می شوند(۳۱).

پروژسترون مهمترین پروژستینها می باشد. اما باید دانست که مقدار کمی از یک پروژستین دیگر موسوم به ۱۷-آلفا – هیدروکسی پروژسترون نیز همراه با پروژسترون ترشح می شود و عملا دارای همان اثرات است. پروژسترون ۲۱ اتم کربن دارد  و استروئیدی است که از پرگننولون تشکیل                 می شود و محل ترشح آن جسم زرد می باشد. استروژن برای رشد مخاط رحم و ذخیره گلیکوژن ضروری است و مانع دفع تخمک می شود. استروژن و پروژسترون  هر دو به طور عمده به صورت چسبیده به آلبومین پلاسما  و گلوبولین های اختصاصی گیرنده استروژن ها و نیز گلوبولینهای اختصاصی گیرنده پروژسترون در خون حمل  می شوند. اتصالات بین این هورمون ها و پروتئین های پلاسما آنقدرسست است که این هورمون ها به سرعت در ظرف حدود  سی دقیقه به داخل بافت ها آزاد می شوند(۳۱).

کبد استروژن ها را مزدوج کرده و گلوکورونید ها و سولفات ها را تشکیل می دهد و حدود یک پنجم این فراورده های مزدوج شده از راه صفرا و قسمت اعظم باقی مانده آنها از راه ادرار دفع می گردد. کبد همچنین استروژن های قوی یعنی استرادیول و استرون را به استروژن تقریبا به طور کامل بی اثر یعنی استریول تبدیل می کند.  بنابراین کاهش عمل کبد عملا فعالیت استروژن ها را در بدن افزایش داده و گاهی موجب هیپراسترونیسم می شود.

از نخستین قاعدگی تا یائسگی استروژن اصلی ۱۷ –بتا استرادیول است. استرادیول                       از تستوسترون و استرون از آندرا استندیوم تولید می شود. استرون ضعیف تر از استرادیول است(۳۱). استروژنها هم در زنان و هم در مردان وجود دارند ولی در زنانی که در سن تولید مثل هستند به میزان معنی داری بالا می رود. این هورمونها رشد صفات ثانویه جنسی را در زنان پیش می برند و باعث افزایش ضخامت آندومتریوم رحم و تنظیم سیکل قاعدگی می شوند. بنظر می رسد استروژن در مردان بعضی از عملکرد های سیستم تولید مثل را تنظیم می کند و در بلوغ اسپرم نقش مهمی دارد و ممکن است که برای تحریک جنسی نیز ضروری باشد(۳۵).

 محل ترشح هورمونهای جنسی زنانه

در زنان طبیعی غیر آبستن استروژن ها به مقادیر عمده فقط به وسیله تخمدان ها ترشح می شوند اگر چه مقدار بسیار کمی نیز به وسیله قسمت قشری غدد فوق کلیوی ترشح می گردد (۳۱). استروژن اصلی مترشحه شده از تخمدانها  بتا – استرادیول است. مقادیر اندکی از استرون نیز ترشح می شود اما قسمت اعظم استرون در بافت های محیطی از آندروژن های  مترشحه توسط قشر فوق کلیوی                و سلولهای تکی تخمدانها تشکیل می شود.

درزن طبیعی غیرآبستن، پروژسترون به مقادیر قابل ملاحظه ای فقط در جریان نیمه آخر هر دوره تخمدانی بوسیله جسم زرد ترشح می شود(۳۱).

مکانیسم عمل استروژن:

برای استروژن دو رسپتور شناخته شده است ER آلفا وER  بتا(۸۵ ،۸۷).  این هورمون‌ها دارای آثار وسیعی در دستگاه‌های مختلف بدن بویژه تولید مثل هستند و اعمال آنها ازطریق اتصال به گیرنده های داخل سلولی ویژه صورت می‌گیرد. تا دهه اخیر تصور دانشمندان بر این بود که بروز اثرهورمون‌ها ی جنسی فقط از طریق اتصال به این گیرنده‌ها و تغییر میزان کپیه‌ برداری از DNA درهسته و درنهایت سنتز پروتئین‌ها صورت می‌گیرد، ولی یافته‌های جدید نشان می‌دهد این هورمون‌ها گیرنده‌های غیرژنومی و شاید غشایی هم دارند که بیشترآثار سریع آنها را وساطت می‌نمایند(۱۵)..

عملکرد استروژن:

عملکردها ی متعددی به وسیله استروژن ها به انجام می رسد.
به طورعمده موجب تکثیرو رشد سلولهای ویژه ای که مسئول پیدایش صفات جنسی ثانویه زن هستند می شوند. استروژن ها درزمان بلوغ تحت تاثیرهورمون های گنادوتروپیک هیپوفیز قدامی قرارمی گیرند. در این زمان اندام های جنسی زن از وضع کودکی به وضع بالغ تغییر شکل                پیدا می کنند. علاوه بر این مشخص شده است که این هورمونها رشد طولی را کند و حجم عضلات را کاهش می دهند. استروژنها میزان متابولیسم را نیز مختصری، اما حدود یک سوم هورمون جنسی مردانه( تستوسترون) افزایش می دهند. همچنین موجب تجمع مقادیر بیشتر چربی در بافت های زیر جلدی می شوند. این هورمونها  رشد اندومتریال را تحریک می کنند. استروژن ها موجب تکثیر بارزاسترومای آندومتر و رشد و تکامل غدد  آندو متر می شوند که بعدا برای کمک به تغذیه تخمک لانه گزیده مورد استفاده قرارخواهند گرفت. استروژنها پوشش مخاطی لوله های رحمی               افزایش می دهند و موجب تکثیر بافت غده ای این پوشش شده و تعداد سلولهای اپیتلیال مژک دار را افزایش می دهند(۳۱). استروژن ها تاثیر زیادی بر توزیع مو ندارند اما موجب می شوند که پوست حالتی  نرم و صاف پیدا کند و رگهای خونی پوست زیاد شوند. این هورمون جذب استخوان را کاهش و تشکیل استخوان را افزایش می دهند. علاوه بر این موجب افزایش فعالیت استئو بلاستی دراستخوان ها می شوند و بنابراین در زمان بلوغ که زن وارد سالهای تولید مثل خود می گردد رشدش از نظر قد برای چندین سال تسریع می شود. اثر قوی دیگر این هورمون، رشد اسکلت است  به این معنی که موجب جوش خوردن زود رس اپیفیزها با تنه استخوانهای بلند می شود. بعد               از یائسگی تقریبا هیچ گونه استروژنی توسط تخمدانها  ترشح نمی شود. کمبود استروژن منجر              به کاهش فعالیت اوستئوبلاستی در استخوان ها، کاهش ماتریس استخوانی و کاهش تجمع کلسیم              و فسفات  دراستخوان می شود. استرژون ها باعث تکامل بافت های استرومای پستان ، یک سیستم وسیع از مجاری و تجمع چربی در پستان ها می شوند. تولید پروتئینهای انتقال دهنده خون توسط کبد را افزایش می دهند(۳۱) و علاوه براین مشخص شده است که استروژن ها موجب افزایش مختصری در پروتئین کل بدن می شوند و شاهد این امر تعادل نیتروژنی مثبت خفیف در هنگامی است                که استروژن ها داده می شوند. می توان گفت که استروژن میزان فاکتورهای ۲ ،۷،  ۹ و ۱۰ انعقادی           و پلاسمینوژن را افزایش می دهد آنتی ترومبین ۳ را کاهش و چسبندگی پلاکتها را افزایش  می دهد. HDL  و تری گلیسرید را افزایش داده ، LDL و رسوب چربی را کم می کند. استروژن آب ونمک را در بدن نگه می دارد. با توجه به اینکه بین هورمون های استروژنیک با هورمون های قشر فوق کلیوی تشابه شیمیایی وجود دارد،  استروژن ها نظیر آلدوسترون و بعضی از هورمون های دیگر قشر فوق کلیوی موجب احتباس سدیم و آب به وسیله توبولهای کلیوی می شوند و ترشح هورمون هایی از قبیل، هورمون رشد و کورتیزول را افزایش می دهند. استروژن بر عوامل معده ای- روده ای نیز اثر می  گذارد و حرکات شکمی را کاهش داده میزان کلسترول را در مایع صفراوی افزایش می دهد           و همچنین مشخص شده  که عملکرد ریه را در جوندگان و احتمالا در انسان بهتر می کندو نهایت اینکه استروژن  با اثر بر روی نرون های هیپو تالاموسی تمایلات جنسی را افزایش  می دهد(۹).

استروژن و سیستم عصبی

استروژن از طریق گیرنده های استروژنی درمغز، عملکرد مغز را به طور مستقیم تحت تا ثیرقرارمی دهد(۹). هورمون های تخمدانی بر نورون ها یی از هیپوتالاموس شکمی میانی که در تنظیم رفتار جنسی درموشهای صحرایی  ماده مهم هستند، اثر می گذارند(۳۳). این هورمونها همینطور تعداد گیرنده های اکسی توسین را تنظیم می کنند. نقشی که هورمون های جنسی بویژه استروژن در سیستم عصبی اعمال می کنند فراتر از نقش بسیار مهمشان در فرایند های تولید مثل است(۹).  حضور mRNAی  گیرنده استروژنی بتا در مناطقی از مغز از قبیل سربلوم ، هیپوکامپ، کورتکس سربلار، و بلابهای بویایی(۴۹،۸۱)  پیشنهاد می کند که این گیرنده  باید به عنوان یک میانجی قوی از عمل استروژن در این مناطق مغز مورد توجه قرار گیرد. استروژن و دیگر استروئیدها  بر روی تحریکات عصبی اثر می گذارند(۹).

بطوریکه مطالعات نشان می دهد ۱۷- بتا استرادیول به طور سریعیfiring  خودبخودی نورونهایی    را در منطقه پراپتیک مدیال کاهش میدهد. این هورمون همچنین پتانسیل پس سیناپسی تحریکی           را در هیپوکامپ(۹) و پاسخ به گلوتامات در مخچه را افزایش می دهد(۱۰۰).  بتا استرادیول همچنین باعث هیپر پلاریزه شدن سریع نورونها در امیگدال میانی می شود و هیپر پلاریزه شدن ناشی از تحریک رسپتورهای µ-اپوئید و GABA-B در نورونهای هسته قوسی شکل هیپوتالامیک را متوقف می کند(۹). به علاوه ۱۷- بتااسترادیول به طور مستقیمی آزاد شدن  دوپامین را از هسته های اکومبنس تقویت می نماید(۹).

استروژن بر خون رسانی مغز نیز تاثیر میگذارد. بر خلاف بعضی اندام های دیگر که می توانند منابع سوختی یا مسیر متابولیکی متناوبی را دریافت کنند، مغز منحصرا به جریا ن خون  متکی است.                 در حقیقت یک سوم مغز از رگ های خونی تشکیل شده است. استروژن پرفوزیون مغزی                    را افزایش می دهد(۳و۶و۷). استروژن ازاد شدن نیتریک اکساید را به وسیله باند شدن به گیرنده ها  در آندوتلیوم، تحریک می کند که باعث گشاد شدن رگ می شود(۶). زنان پس از قاعدگی به طور معنی داری میزان جریان خونشان کاهش پیدا می کند. استروژن هم چنین از طریق عمل کردن به عنوان یک عا مل ضد التهاب رساندن خون به  مغز را تحت تاثیر قرار می دهد و رگ خونی را از خطرات رادیکال های آزاد محافظت می کند و مانع تشکیل پلاک می شود(۳۲).

 استروژن روند سیناپس زایی را نیز تحت تاثیر قرار می دهد. مطالعات نشان داده است که تعداد سیناپسها هسته های شکمی میانی هیپو تالامیک را در موش های صحرایی بالغ تنظیم می کند که البته این اثر بین ماده ها و نرها متفاوت است(۹).

استروژن ژن های خاصی از قبیل آپو پروتئین E  را که در انتقال کلسترول نقش دارد، در استروسیت ها و میکرو گلیا  تنظیم می کنند(۹). استروژن مورفولوژی آستروسیت در هیپوتالاموس  و هیپوکامپ را نیز تنظیم می کند. بنظر می رسد که استرویید های تخمدانی در توانایی مغز ماده ها در استفاده کردن از گلوکز به عنوان منبع انرژی اولیه شان نقش مهمی بازی  می کنند بطوریکه در  موشهای صحرایی اوارکتومی شده توانایی استفاده از گلوکز برای متابولیسم به طور معنی داری کاهش می یابد(۹).

استروژن و نورو ترانسمیتر ها

مطالعات متعدد تداخل عمل هورمونهای جنسی را با میانجی های مختلف در سیستم عصبی           نشان می دهد(۸۰).

درمان با استروژن آزاد شدن استیل کولین را افزایش می دهد(۲۵). درمان با استروژن در موش های صحرایی ماده جوان و مسن هم بیان mRNAی گیرنده فاکتور رشد عصبی(NGF ) و هم mRNA ی استیل کولین استراز در بازال فور براین((Basal forebrain  را افزایش می دهد(۹).

 سیستم سرتونرژیک در اعمالی از قبیل تولید مثل ، خلق و خوی ، خواب ، و شناخت دخیل است(۹). در حالیکه فعالیت های  سروتو نرژیکی توسط استروئید های تخمدانی تنظیم می شود،  مکانیسم های که به خوبی شناخته نشده است(۹).  استروژن غلظت نروتراسمیتر سروتونین را در سیناپسهای عصبی افزایش می دهد و بر آزاد شد ن و دوباره بازجذ بش اثر میگذارد().  محققین نشان داده اند که در موش های صحرایی  ماده سطح بالایی از سروتونین در تمام مغز (۹)  فور براین (۹) هسته رافه(۸۸) کورتکس فرونتال،  هیپو تالاموس و هیپوکامپ در مقایسه با مغز موش های صحرایی  نر وجود دارد. سطح سروتونین مغز و فعالیت آن در طی دوره های نوسان فیزیو لوژیکی هورمون های تخمدانی، سیکل تحریکات جنسی، حاملگی، یا دوره پست پارتومدر جوندگان دچار تغییر می شود(۹). در مان با استروژن و پروژسترون درموش های صحرایی اوارکتومی شده  به طور مثبتی بر سیستم سروتونرژیک در مغز موش های صحرایی اثرمیگذارد(۸،۹).

ارتباط استروژن با نورونهای کاتکولامینرژیک نیز نشان داده شده است .درسیناپسهای عصبی، استروژن غلظت نروترانسمیتر نوراپی نفرین را افزایش می دهد و بر آزاد شدن و جذب دوباره آن اثر میگذارد(۹).

شواهد نشان می دهد که نورونهای کا تکولامینرژیک محتوی تعدادی گیرنده استروژنی هستند(۹).   در مان با استروژن بعد از گنادکتومی اثرات وابسته به زمانی را بر روی سطحmRNA ی تیروزین هیدروکسیلاز دارد(۹).

استروژن اثرات متنوعی را بر ترشح و بازجذب دوپامین در مناطق مختلف مغزی اعمال می کند.            به عنوان مثال درهسته پشتی میانی آن را افزایش و در پری ونتریکولار، پره اپتیک و سوپراکیاسما کاهش می دهد. استروژن ترشح دوپامین تحریک شده بوسیله آپومرفین و یا آمفتامین را تسهیل می کند و فعالیت حرکتی در موشهای صحرایی که به طور یک طرفه توسط ۶- هیدروکسی دوپامین آسیب دیده اند را بهتر می کند(۹).

استروژن و خلق و خوی

 شواهد متعدد نشان می دهد که استروژن با علایم افسرد گی  ارتباط دارد و در درمان آن              می تواند نقش داشته باشد(۹).

 به طور کلی بنظر نمی رسد که زنان در پیش ازیائسگی نسبت به مراحل دیگر زندگی ، به افسردگی مستعد تر باشند. هر چند بالای ۸۰% زنان پیش از یائسگی،  نشانه های افسردگی ملایمی را نشان می دهند که ممکن است با عرق کردن شبانه و بی خوابی تظاهر کند. نشان داده شده است که بسیاری        از مناطق مغز که در فرایند های عاطفی  درگیرهستند دارای گیرنده های برای استروژن می باشند             و استروژن به طور مستقیمی غلظت های سیناپتیک نوروترانسمیتر ها ی دخیل در افسردگی را تحت تاثیر قرار می دهد.

نوروترانسمیتر سروتونین یک نقش کلیدی در سیناپس های مغز که در فرایندهای ذهنی در گیر هستند، بازی می کند.  مشخص شده است که استرادیول در موش های صحرایی  اوارکتومی شده، افزایش معنی داری را در بازجذب سروتونین در کورتکس فرونتال و هیپوتالاموس ایجاد                می کند(۷۱). همچنین در موش های صحرایی ایمی پرامین به عنوان یک داروی ضد افسردگی فقط          در حضور استروژن روی غلظت های سیناپسی سروتونین می تواند تاثیر داشته باشد(۹). در زنانی که در سن تولید مثل قرار دارند ارتباط مستقیمی بین سطح سرمی استرادیول و سطح سرتونین                 در خون وجود دارد. محققان همچنین نشان داده اند که سروتونین خون در زنان پس از قاعدگی کاهش می یابد(۲۷). همچنین تحقیقات نشان داده است که سرتونین خون در زنان پس از یائسگی کاهش  می یابد و درمان با استروژن مقدار آن را به مقدار قبل از یائسگی بر می گرداند(۹).

استروژن با تریپتوفان بر سر باند شدن به آلبومین پلاسما رقابت می کنند، در نتیجه تریپتوفان بیشتری در دسترس CNS قرار می گیرد. استروژن به طور رقابتی آنزیم غیر فعال کننده نور اپی نفرین را،  مهار می کند. بنابر این یک اثر تحریکی  مشابه داروهای ضد افسردگی اعمال می کند. استروژن فعالیت مونو آمینو اکسیداز( MAO) را کاهش می دهد که در نتیجه سطح  سرتونین و کاتکول آمین         را در مغز افزایش می دهد(۴۰).

استروژن و شناخت

حتی در زنان سالم قبل از یائسگی حجم مغز شروع به کاهش یافتن می کند(۱۶). این آتروفی بویژه    در هیپو کامپ و لوب پاریتال یعنی مناطقی که با حافظه و شناخت بسیار مرتبط هستند، رخ می دهد. کاهش حجم مغز در مردان نسبت به زنان دیرتر اتفاق می افتد شاید به این دلیل که مردها در سنین بالا ، سه برابر استرادیول در گردش بیشتری نسبت به زنان در همین سن دارند(۱۷). محققین معتقدند که فقدان عملکرد های شناختی می تواند با کمبود استروژن اندوژینوس مرتبط باشد.

استروژن و گر گرفتگی

گرگرفتگی یک احسلس ناگهانی گرما در بدن و یکی از نشانه های یائسگی است که در ۸۵% از زنان پس از یائسگی مشاهده می شود. این حالت اغلب به وسیله گشاد شدن رگهای محیطی، تاکیکاردی ، کاهش مقاومت پوست و عرق کردن تظاهر می کند(۲۳). اگرچه که مکانیسم ایجاد گرگرفتگی             به خوبی مشخص نشده است اما نشان داده شده است که  منشاء آن مغز بوده و در پاسخ به کمبود استروژن در مراکز تنظیم کننده درجه حرارت هیپو تالاموس ایجاد می گردد. شواهد نشان            می دهد که در زنان اوارکتومی شده گر گرفتگی با اختلال حافظه ارتباط دارد(۱۳). تصویر از مغز زنان یائسه نشان داده است که میزان جریان خون مغز در حالت گر گرفتگی کاهش می یابد(۱۴). تغییرات عمده در هیپو کامپ که یک مرکز مهم برای حافظه و شناخت است رخ می دهد. بیولوژیستها معتقدند که گرگرفتگی به تغییرات دژنره مغز و یا تغییرات مربوط به سن کمک می کند(۱۵).

اثرات استروژن بر یادگیری و حافظه

استروژن اثرات خود را بر روی حافظه و به طور ویژه انواعی از حافظه که هیپوکامپ درآن نقش بازی می کند، ایفاء می کند(۱۰۰). مطالعات انسانی نشان می دهد که درمان استروژن اثرات منفی بر حافظه فضایی در زن دارد در حالیکه حافظه کلامی را بهتر می کند(۹). شواهدی برای عمل حاد استروژن بر حافظه وابسته به هیپوکامپ وجود دارد که به طور ویژه به سیستم کولینرژیک نسبت داده می شود(۹). استروژن اثرات وابسته به زمان و پیچیده ای در حیوانات و انسان ها دارد. جالب است بدانیم که هورمونهای تخمدانی با گیرنده های NMDA تداخل عمل دارد که نتیجه این عمل القا و تولید سیناپسهای جدید مربوط به حافظه