پایان نامه سنتز مشتقات کینوکسالین با استفاده از لوئیس اسیدها

اختصاصی از کوشا فایل پایان نامه سنتز مشتقات کینوکسالین با استفاده از لوئیس اسیدها دانلود با لینک مستقیم و پرسرعت .

پایان نامه با موضوع

سنتز مشتقات کینوکسالین با استفاده از لوئیس اسیدها در شرایط حلال و دمای اتاق

کلمات کلیدی: مشتقات کینوکسالین ، لوئیس اسیدهای FeCl2.4H2O، PbCl2 MgSO4.7H2O ، اکینومایسین، لوومایسین ، اکتینولیوتی ...

ایان نامه با موضوع

سنتز مشتقات کینوکسالین با استفاده از لوئیس اسیدها در شرایط حلال و دمای اتاق

کلمات کلیدی: مشتقات کینوکسالین ، لوئیس اسیدهای FeCl2.4H2O، PbCl2 MgSO4.7H2O ، اکینومایسین، لوومایسین ، اکتینولیوتین ، دی کتون های آروماتیک و ارتو فنیلن دی آمین ها ، حلال اتانول ، تراکم آریل 2،1- دی آمین

فرمت: doc به زبان فارسی – (با فرمت word)

تعداد کل صفحات:102

چکیده:

مشتقات کینوکسالین طبقه مهمی از ترکیبات حاوی نیتروژن هستند و به طور وسیع در رنگ ها، داروها و مواد فوتوشیمیایی/ الکتریکی به کار می روند. حلقه کینوکسالین بخشی از ساختار آنتی بیوتیک هایی نظیر اکینومایسین، لوومایسین و اکتینولیوتین را تشکیل می دهد.

تا کنون روش هایی برای سنتز این ترکیبات هتروسیکل توسعه یافته است. بیشتر روش های معمول برای سنتز این ترکیبات بر پایه تراکم آریل 2،1- دی آمین با یک ترکیب 2،1- دی کربونیل در شرایط اسیدی است.

در ادامه این کار بر گسترش کاربردهای لوئیس اسید از قبیل FeCl2.4H2O،PbCl2 و MgSO4.7H2O در سنتز آلی، تراکم 2،1- دی کتون های آروماتیک و ارتو فنیلن دی آمین ها در حلال اتانول و دمای اتاق کار شده است. این کاتالیزورها برای سنتز مشتقات کینوکسالین موثر، ارزان و ساده هستند. این واکنشهای ملایم و ناهمگن در زمان های کوتاه تر و با بازده های بیشتر یا مشابه با روش های گزارش شده قدیمی انجام گرفتند.

فهرست مطالب

فصل اول: مروری بر تحقیقات انجام شده

مروری بر شیمی هتروسیکل        

1-1-2- هتروسیکل های آروماتیک دوحلقه ای          

1-1-3- سیستم های حلقوی متصل به بنزن آروماتیک هستند      

1-1-4- برخی از کاربردهای ترکیبات هتروسیکل        

1-1-5- برخی از هتروسیکلهای مضر برای سلامتی انسان

1-1-6- ترکیبات هتروسیکل حاوی اتم نیتروژن          

1-1-7- مروری کوتاه بر خواص شیمیایی وفیزیکی برخی از دیازین ها

1-2- کینوکسالین و کاربردهای آن        

1-2-1- فنازین مشتقی از کینوکسالین    

1-2-2- حلقه پیرازین بخش هتروسیکلی کینوکسالین

1-3 روش های سنتزی کینوکسالین¬ها  

14 1-4- واکنش¬های کینوکسالین و مشتقات آن        

1-4-1- واکنش استخلافی الکتروفیلی روی حلقه کینوکسالین          

1-4-2- واکنش کلردار شدن کینوکسالین N- ¬اکساید  

1-4-3- حضور کینوکسالین در واکنشهای حلقه زایی 3،1 دوقطبی    

1-4-4- واکنش حلقه زایی کینوکسالین با سایلیل انول اتر                

1-4-5- کینوکسالین ها به عنوان پیش ماده برای سنتز اکسیرن ها        

1-4-6- تبدیل کینوکسالین N- ¬اکسید به 3،2- دی فنیل کینوکسالین  

1-4-7- نوآرایی در حلقه کینوکسالین    

1-5- لوییس اسیدها      

1-5-1- کاربرد تعدادی از لوئیس اسیدها در فرایند های شیمی آلی    

1-5-1-1- نمک های آهن دوظرفیتی (Fe2+)             30

1-5-1-2- نمک های سرب دوظرفیتی (Pb2+)         32

1-5-1-3- نمک های منیزیم (Mg+2)   33

فصل دوم: کارهای عملی و آزمایشگاهی

2-1- اطلاعات عمومی  

2-2- دستگاههای مورد نیاز                

2-3- حلالهای مورد نیاز

2-4- روش عمومی تهیه کینوکسالین هادر فاز محلول توسط لوئیس اسید              

 2-4-1- روش تهیه اسنفتو -b]1،2[ کینوکسالین با استفاده از کاتالیزور آهن دی کلرید چهار آبه (FeCl2.4H2O) در فاز محلول            

 2-4-2- روش تهیه 6 متیل- 2،3- دی فنیل کینوکسالین با استفاده از کاتالیزور سرب دی کلرید (PbCl2) در فاز محلول  

2-4-3- روش تهیه دی بنزو [a,c] فنازین با استفاده از کاتالیزور سولفات منیزیم هفت آبه (MgSO4.7H2O) در فاز محلول        

فصل سوم: بحث و نتیجه گیری

3-1- مقدمه              

٣ـ2ـ سنتز مشتقات کینوکسالین با استفاده از لوئیس اسیدهای آهن دی کلرید چهار آبه، سرب دی کلرید و منیزیم سولفات هفت آبه              

3-2-1- بهینه سازی مقدار کاتالیزورها  

3-2-2- بهینه سازی حلال

3-2-3- جداول مربوط به نتایج بدست آمده از سنتز مشتقات کینوکسالین            

3-3- بررسی اطلاعات طیفی تعدادی از مشتقات کینوکسالین سنتز شده

3-3-1- سنتز اسنفتو-b]1،2[ کینوکسالین با استفاده از کاتالیزور FeCl2.4H2Oدر حلال اتانول و دمای اتاق              

3-3-2- سنتز 6- متیل- 2،3- دی فنیل کینوکسالین توسط کاتالیزور PbCl2 درحلال اتانول و دمای اتاق

3-3-3- تهیه دی بنزو [a,c] فنازین توسط کاتالیزور MgSO4.7H2O در حلال اتانول و دمای اتاق

3-4- مکانیسم پیشنهادی برای سنتز کینوکسالین ها از ترکیبات کربونیلیتوسط کاتالیزور لوئیس اسید              

3-5- نتایج

طیفهای IR ،13CNMR ،1HNMR      

مراجع        

پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید

اختصاصی از کوشا فایل پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید دانلود با لینک مستقیم و پرسرعت .

فرمت فایل : WORD (قابل ویرایش)

تعداد صفحات:122

پایان نامه
جهت دریافت درجه دکتری داروسازی

فهرست مطالب:  
عنوان         صفحه    

خلاصه فارسی.................................................................................................................................................................     1
فصل اول: کلیات
1- 1.ضرورت و اهمیت موضوع......................................................................................................................................... 3
1- 2.هدف...............................................................................................................................................................................3
فصل دوم: بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه    
بخش اول:بررسی متون                                                                         
2-1-1. مقدمه..................................................................................................................................................................    ......5
2-1-2. تاریخچه..............................................................................................................................................................    ......7
2-1-3. التهاب.................................................................................................................................................................    ......7

2-1-3-1. علایم التهاب......................................................................................................................................................9
2-1-3-2. مدیاتور های التهاب.........................................................................................................................................9
2-1-3-3. پاسخ التهابی.......................................................................................................................................................9
2-1-4. ایکوزانوئیدها..........................................................................................................................................................11
2-1-4-1. تعریف.............................................................................................................................................................. 11
2-1-4-2. ساختمان و بیوسنتز......................................................................................................................................11
2-1-5. مسیر سیکلواکسیژناز..........................................................................................................................................14
2-1-5-1. پروستاگلاندین‌ها.............................................................................................................................................18
2-1-5-1-1. تاریخچه...................................................................................................................................................... 18
2-1-5-1-2. ساختمان.................................................................................................................................................... 18
2-1-5-2. اثرات بیولوژیک پروستانوئیدها................................................................................................................... 19
2-1-5-2-1. نقش پروستانوئیدها در فرآیند درد و التهاب..................................................................................... 21                                                   
2-1-6-3.آنزیم سیکلواکسیژناز  و  ایزوفرمهای  آن..................................................................................................21     
2-1-5-3-1.ساختمان بیوشیمیایی ایزوفرم‌های آنزیم سیکلو اکسیژناز..............................................................22
2-1-5-3-2.ساختمان سه بعدی آنزیم سیکلو اکسیژناز..........................................................................................23
2-1-5-3-3.جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی.............................................................................................................. 25
2-1-5-3-4.مقایسه‌ی جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی cox-1وcox-2 ........................................................... 27
2-1-5-3-5.مقایسه‌ی cox-1 و cox-2 دراتصال به مهارکننده‌های سیکلو اکسیژناز...................................29
2-1-5-3-6. بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-1 و مهار کننده............................................... 30
2-1-5-3-7.بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-2-مهار کننده ................................................. 31
2-1-6.مهار کننده‌های سیکلواکسیژناز..................................................................................................................... 33
2-1-6-1.مهار کننده‌های کلاسیک (غیرانتخابی).................................................................................................. 34
2-1-6-1-1.طبقه‌بندی ساختمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز................................. 34
2-1-6-1-1-1.سالیسیلات‌ها.................................................................................................................................... 38
2-1-6-1-1-2. آریل آلکانوئیک اسیدها..................................................................................................................39

2-1-6-1-1-3. N–آریل آنترانیلیک اسید ها (فنامات ها)............................................................................... 40
2-1-6-1-1-4. انوئیک اسیدها (اکسیکامها)........................................................................................................ 41
2-6-1-2.مکانیسم مهار آنزیم سیکلو اکسیژناز توسط مهار کنندگان غیر انتخابی...................................... 42            
2-1-6-1-3.کاربردهای درمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز......................................43
 2-1-6-1-3-1. فعالیت  ضد التهابی داروهای ضد التهاب غیر استروئی...................................................... 43
2-1-6-1-3-2.اثرات ضد تب داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی................................................................ 44
2-1-6-1-3.عوارض جانبی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز............................................. 44
2-1-6-1-4-1. عوارض گوارشی............................................................................................................................. 45
2-1-6-1-4-2. عوارض پوستی :............................................................................................................................ 47
2-1-6-1-4-3. عوارض کلیوی :............................................................................................................................. 47
2-1-6-1-4-4. عوارض کبدی :.............................................................................................................................. 48
2-1-6-1-4-5. اثرات داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی بر پلاکت ها...................................................... 48
2-1-6-1-4-6. واکنش حساسیت به نور:............................................................................................................   48
2-1-6-2. مهارکننده های انتخابی COX2 ......................................................................................................  48
2-1-6-2-1. طبقه‌بندی ساختمانی مهار کنندگان انتخابی cox-2 .............................................................  49
2-1-7. مسیر لیپوکسیژناز........................................................................................................................................ 50
2-1-8-1.  لکوترین‌ها..............................................................................................................................................  50
2-1-7-1-1. بیوسنتز...............................................................................................................................................  51
2-1-7-1-2. اثرات بیولوژیک لکوترین‌ها.............................................................................................................  54
2-1-7-1-3. اثرات لکوترین‌ها در فرآیند التهاب...............................................................................................  55
2-1-7-2. مهارکننده‌های لکوترینها:.....................................................................................................................  56
2-1-7-2-1. آنتی‌اکسیدانها:...................................................................................................................................  56
2-1-7-2-2. شلات کننده‌های آهن:....................................................................................................................  57
2-1-7-2-3. مهار کننده‌های رقابتی:...................................................................................................................  58
...............................................................................................................  59FLAP. مهارکننده‌های   2-1-7-2-4
2-1-7-2-5. آنتاگونیست رسپتور لکوترین‌ها:....................................................................................................  60
2-1-8. مسیرهاغیر آنزیماتیک...............................................................................................................................  61
2-1-8-1. مسیر ایزوپروستان.................................................................................................................................  61
2-1-8-2. مالون دی آلدهید...................................................................................................................................  64
2-1-8-4.3 هیدروکسی نوننال 4-Hydroxynonenal   ..........................................................................  65
2-1-8-4. نقش سوپراکسید و نیتریک اکسید در فرآیندهای التهابی...........................................................  66
بخش دوم:مطالعات دیگران دراین زمینه
2-2-1. بررسی مطالعات دیگران در این زمینه.................................................................................................... 70
2-2-2. مهار کننده‌های همزمان COX/LOX :............................................................................................  71
2-2-2-1.NSAID ‌های اصلاح شده: ...............................................................................................................  71
2-2-2-2. مشتقات ان-آریل فتالیمیدها:................................................................................................................71
فصل سوم: مواد وروش‌ها
3-3.مراحل فارماکولوژیک......................................................................................................................................... 76
3-3-1.حیوانات..........................................................................................................................................................  76
3-3-2.تهیه‌ی نمونه‌ها جهت انجام تست‌های فارماکولوژیک...........................................................................  76
3-3-3.اثرات ضد التهابی..........................................................................................................................................  77
3-3-5.انالیز اماری داده ها.........................................................................................................................................78
فصل چهارم: نتایج
فصل پنجم: بحث و نتیجه‌گیری
بحث و نتیجه گیری................................................................................................................................................  94

خلاصه انگلیسی.......................................................................................................................................................99 منابع..........................................................................................................................................................................101
 

فهرست جداول                                           صفحه

جدول 1. مقایسه درصد مهار ضد التهابی مشتقات در ساعت 1 الی 4 ...........................................................91
جدول2. بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات سنتز شده.....................................................................................92



فهرست نمودارها                                          صفحه

نمودار شماره 1. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق  4-Fluroبا ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل................................................................................................................................................................80
نمودار شماره 2. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 2,6 di-Chloro  با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل...........................................................................................................................................81  
نمودار شماره 3. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق  4-Fluroبا ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل................................................................................................................................................................82
نمودار شماره 4.مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 4-Chloro  با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل..........................................................................................................................................83
نمودار شماره 5. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق  2-Chloroبا ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل..........................................................................................................................................84
نمودارشماره6. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 2-Fluro  با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل..................................................................................................................................................................85  
نمودار شماره 7. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 3-Chloro با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل..........................................................................................................................................86
نمودار شماره 8. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق Furanبا ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل..................................................................................................................................................................87
نمودار شماره 9. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق Pirazol با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل..................................................................................................................................................................88
نمودار شماره 10. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق4-Nitro  با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل..........................................................................................................................................89
نمودار شماره 11. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 12(pirazol) با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل...........................................................................................................................................90             
 
فهرست تصاویر                                        صفحه

شکل 2-1.مسیرهای اصلی سنتز ایکوزانوئیدها......................................................................................................14
شکل 2-2. اثرات پروستاگلاندین‌های تولید شده توسط COX-1 و COX-2...........................................15
شکل 2-3. دو مرحله‌ی ابتدایی بیوسنتز پروستانوئیدها.......................................................................................16
شکل 2-4. مسیر سیکلواکسیژناز...............................................................................................................................17
شکل2-5.  ساختار عمومی پروستاگلاندینها...........................................................................................................18
شکل 2-6.ساختمان سه بعدی آنزیم سیکلواکسیژناز............................................................................................24
شکل 2-7. طرح شماتیک جایگاه های فعال cox-1و cox-2.........................................................................26
شکل 2-8. نقش کلیدی جایگزینی  اسید آمینه ی والین به جای ایزولوسین درcox-2 و افزایش حساسیت cox-2 در  مهار اختصاصی توسط سلکوکسیب...................................................................................................28
شکل 2-9. مقایسه ی جایگاه فعال سیکلو اکسیژنازی cox-1و cox-2........................................................29
شکل 2-10. ساختمان مولکولی sc-558..............................................................................................................31
شکل 2-11. ساختار کریستالی کمپلکس cox-1 با فلوربی پروفن و cox-2 باsc-558......................32
شکل2-12. ساختار مشتقات سالیسیلیک اسید.....................................................................................................34
شکل 2-13. ساختار مشتقات آریل و هترو آریل استیک اسید..........................................................................35
شکل2-14. ساختار مشتقات آریل پروپیونیک اسید.............................................................................................36
شکل 2-15 .ساختار مشتقات فنامات......................................................................................................................36
شکل 2-16.ساختار مشتقات انولیک اسید..............................................................................................................37
شکل 2-17.واکنش انولیزاسیون ..............................................................................................................................37
شکل 2-18.نقش های فیزیولوژیک پروستانوئید ها در بدن................................................................................45
شکل 2-19.آسیب اولیه و ثانویه توسط NSAIDs............................................................................................47
 شکل2-20. دو مهار کننده ی اختصاصی cox-2...............................................................................................49
شکل 2-21.طبیعت رادیکالی واکنش تشکیل 5-HPETE..............................................................................52
شکل 2-22. مسیر لیپوکسیژناز.................................................................................................................................53
شکل (2-23).................................................................................................................................................................57
شکل(2-24)..................................................................................................................................................................57
شکل(2-25)...................................................................................................................................................................58
شکل(2-26)...................................................................................................................................................................59
شکل(2-27)...................................................................................................................................................................59
شکل(2-28)...................................................................................................................................................................60
شکل(2-29)شمای کلی از مسیرهای آنزیماتیک و غیر آنزیماتیک آراشیدونیک اسید.................................61    
شکل(2-30)شمایی از تشکیل تعدادی از ایزوپروستان ها...................................................................................62
شکل(2-31)تشکیل ایزوپروستان‌ها از آراشیدونیک اسید....................................................................................62
شکل(2-32)F3-isoprostane..............................................................................................................................64
شکل(2-33)مراحل لیپید پراکسیداسیون و تشکیل مالون دی آلدهید............................................................65
شکل(2-34)4-هیدروکسی نوننال............................................................................................................................66
شکل(2-35)شمایی از NO و سوپراکسید و تولید پراکسی نیتریت.................................................................67
شکل (2-36) تصویری از تخریب سلولی ایجاد شده بر اثر پراکسی نیتریت تولید شده بوسیله‌ی سوپر اکسید و NO.............................................................................................................................................................................68
شکل (2-37) شکل مربوط به ترکیبات مشابه ترکیبات بررسی شده...............................................................71
شکل (2-38) تالیدوماید.............................................................................................................................................72
شکل (2-39) فتالیمید...............................................................................................................................................72
شکل (2-40) نحوه سنتز ترکیبات مورد بررسی....................................................................................................73
 شکل (2-41) ترکیبات مورد آزمایش به ترتیب از سمت چپ به راست از شماره 1-9 و 3 ترکیب 10و11و12.....................................................................................................................................................................74
شکل (3-1) گاواژ موش صحرایی..............................................................................................................................76
شکل (3-2) نحوه گرفتن موش صحرایی.................................................................................................................77

 
خلاصه فارسی
گروهی از مشتقات N- آریل فتالیمید برای بررسی فعالیت ضد التهابی مورد ارزیابی قرار گرفتند.داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی به عنوان ضد درد و ضد التهاب محسوب میشوند و مکانیسم اولیه آنها مهار آنزیم سیکلواکسیژناز است. سیکلواکسیژناز آنزیم کلیدی در تهیه پروستاگلاندین و ترومبوکسان است و این محصولات سیکلواکسیژناز مدیاتورهای مهم در درد,تب و التهاب هستند.
در این پروژه برای سنجش پاسخ ضد التهابی مشتقات جدید N- آریل فتالیمید از تست Carrageenan induced rat Paw edema استفاده می شود.
ادم از طریق تزریق زیر جلدی 0.1ml از محلول    کاراژینان که در نرمال سالین حل شده است به کف پای راست موش صحرایی نیم ساعت بعد از گاواژ دوزهای مختلف مشتقات (تست) ایجاد می شود و سپس ضخامت کف پا، بخش داخلی تا خارجی توسط کولیس دیجیتال به فاصله زمانی 5/0، 1، 2، 3، 4 و 5 ساعت بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود و ادم توسط تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود.
اثر ضد التهابی توسط درصد مهار ادم توسط فرمول زیر محاسبه می گردد:
 
 : تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه کنترل)
 : تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه تست)

البته یک گروه به عنوان گروه کنترل نیز داریم که فقط کاراژینان را به کف پای موش تزریق کرده و قطر التهاب را در زمان های 0.5، 1، 2، 3، 4 و 5 ساعت بررسی می کنیم.
گروه دیگر که به عنوان گروه استاندارد هستند که شامل 5 ترکیب (دیکلوفناک، ایندومتاسین، آسپرین، بروفن و مفنامیک اسید) می باشند به مقدار   به صورت خوراکی به موش داده می¬شود.