Endorphins ("endogenous morphine") are endogenous opioid inhibitory neuropeptides. They are produced by the central nervous system and pituitary gland. The term implies a pharmacological activity (analogous to the activity of the corticosteroid category of biochemicals) as opposed to a specific chemical formulation. It consists of two parts: endo- and - orphin; these are short forms of the words endogenous and morphine, intended to mean "a morphine-like
ترجمه:
اندورفینها (Endorphins) یا مسکنهای طبیعی بدن موادی هستند که از غدد مخاطی و هیپوتالاموس ترشح میشوند و اثر اصلی آنها تسکین درد است. اندورفینها که مرفین طبیعی بدن endogenous morphine خوانده میشوند در حقیقت بسیار شبیه به مخدرها - مانند مرفین و دیگر مشتقات تریاک - عمل میکنند و تولید آنها در زمان فعالیت بدنی، هیجان، احساس درد، خوردن غذاهای فلفلی، احساس عشق و اوج لذت جنسی است. و از سه نوع اصلی آلفا و بتا و گاما تشکیل میشوند که هر یک بر روی گیرندههای خاصی در دستگاه عصبی بدن عمل میکنندsubstance originating from within the body
اطلاع از مسیرهای متابولیسم دارو نقش مهمی در درک سمیت دارو دارد. این اطلاعات می توانند در طراحی داروهای جدید و روشن کردن مکانیسم سرطان زایی ترکیبات شیمیایی به کار روند. از این رو یافتن روشی مناسب برای بررسی متابولیسم داروها گام مهمی در جهت رسیدن به دیگر اطلاعات با ارزش در مورد داروها است. متابولیسم نوسکاپین در ادرار انسان، خرگوش و موش صحرایی بررسی شده است. طبق نتایج به دست آمده از این مطالعات نوسکاپین از دو مسیر o- دمتیلاسیون و شکسته شدن پیوند C1-9متابولیزه می شود و مکونین به عنوان محصول عمده متابولیسم آن شناخته شده است. در این تحقیق متابولیسم نوسکاپین توسط یک روش ex vivo، سلولهای جدا شده کبدی، مورد بررسی قرار گرفت این روش از چند جنبه دارای اهمیت است: این روش حد واسط مناسبی بین روشهای قبلی مانند آنزیم های حل شده، فراکسیون ارگان جدا شده و مطالعه مستقیم روی حیوان کامل است. این سلولها خصوصیات لازم بافت دست نخورده مانند نفوذپذیری غشا را دارا هستند از این رو در بسیاری از مطالعات بیوشیمیایی به کار می روند.
در این تحقیق سلولهای کبد موش صحرایی طی یک فرآیند دقیق جدا شدند و زنده بودن آنها با آزمایش منع تریپان آبی %۱/۰ و مشاهده میکروسکوپی سلولها تأیید شد. شناسایی استاندارد داروی نوسکاپین و متابولیت اصلی آن، مکونین توسط روش HPLC صورت گرفت. اگر چه استانداردهای نوسکاپین و متابولیت اصلی آن در محلولهای Spike شده مشاهده شدند اما این روش قادر به شناسایی متابولیت ها در عصاره سلولی نبود. به نظر می رسد که افزایش حساسیت روش به مشاهده همزمان نوسکاپین و متابولیت ها کمک کند.
متابولیسم یکی از مراحل مهم فارکوکینتیک داروها است. مطالعه در مورد متابولیسم داروها برای دستیابی به اطلاعاتی در مورد سمیت داروها و مکانیسم اثر آنها مفید است. روش های مختلفی برای بررسی متابولیسم وجود دارند که عبارتند از: خوراندن ترکیبات به حیوانات در حالت عادی یا با کانول در راههای صفراوی و مطالعه و جستجوی متابولیت های دارو در مایعات بیولوژیک مانند خون، ادرار، و … ، مطالعات آنزیمی بر روی برشهای بافتی، هموژنه ها و اجزای سلولی. مطالعه روی حیوان دارای مشکلاتی است بنابراین در این مطالعه از سوسپانسیون سلولهای جدا شده کبدی استفاده شده است. این روش علاوه بر بررسی متابولیسم در سایر مطالعات بیوشیمیایی از جمله مطالعه روی گلوکونئوژنز، گلیکولیز، سنتز پروتئین، لیپید، اسیدهای چرب و اوره، انتقالات غشاء و … نیز می تواند مورد استفاده قرار گیرد.
کلمه اوپیویید برای همه مشتقات طبیعی و نیمه صناعی آلکالوییدی تریاک، داروهای مشابه صناعی و شبه اوپیوییدی که فعالیت آنها با آنتاگونیست اوپیوییدی، نالوکسان مهار می شود و همچنین چندین پپتید درون زاد که با چندین زیر گونه از گیرنده های اوپیویید تعامل می کنند، استفاده می شود.
این مواد سالهاست به عنوان ضددرد، نشاط آور و ضد اسهال کاربرد دارند. اوپیوییدها از تریاک استخراج می شوند. تریاک ترشحات خشک شده کپسول نارس گیاه خشخاش با نام علمی Papaver somniferum است و آلکالوییدهای زیادی دارد که مسئول اثرات فارماکولوژیک آن هستند. مورفین یکی از آنها است. شواهدی در دست است که از حدود ۶۰۰۰ سال قبل در مصر باستان، یونان و روم قدیم از گیاه خشخاش استفاده شده است. این گیاه دارای دو محصول اصلی است، دانه های خشخاش که بدون مورفین و دارای روغن قابل مصرف اندو دیگری تریاک که دارای شهرت خطرناک و رعب آور است. دانه های خشخاش بعد از رسیدن دارای هیچ ماده خطرناکی نیستند و قابل خوردن یا مصارف دیگر هستند (۱و۲).
در سال ۱۸۰۳ داروشناس آلمانی سرتورنور (Serturner) با جدا ساختن یک ماده قلیایی فعال خالص از تریاک، فارماکولوژی مدرن این داروها را پایه گذاری نمود. در تاریخ داروسازی، این اولین باری بود که از یک ماده طبیعی مشتقی با قدرت اثر استاندارد جدا می شد. سرتورنور با الهام از نام الهه رویاهای یونانی Morpheus نام مورفین را به این ترکیب جدید داد. استخراج صنعتی مورفین برای اولین بار در سال ۱۹۲۸ با دستگاههایی که توسط فردی به نام جانوس کابای Janos kabay تکامل یافته بود، عمل شد (۲و۳).
بیش از ۴۰ آلکالویید مختلف از تریاک و عصاره آن به دست آمده است. بعضی از این آلکالوییدها ترکیبات تغییر یافته آلکالوییدهای اصلی که به طور طبیعی در گیاه موجودند، می باشد. آلکالوییدهای اصلی تریاک دو دسته اند:
الف) فنانترن ها: مورفین (%۲۱-%۴)، کدئین (%۵/۲-%۸/۰)، تبائین (%۲-%۵/۰)
ب) بنزیل ایزوکینولین ها: نوسکاپین (%۸-%۴)، پاپاورین (%۵/۲-%۵/۰)، نارسئین (%۲-%۱/۰) (شکل ۱-۱).
تریاک همچنین محتوی ۳ تا ۵ درصد اسیدمکونیک است که به حال آزاد یا ترکیب با مورفین، کدئین یا سایر آلکالوییدها دیده می شود. اسیدمکونیک به صورت منشور کریستالیزه شده در آب و الکل محلول است و با کلرور فریک تولید رنگ قرمز می کند. این رنگ در اثر افزودن اسید کلریدریک تغییر نمی کند. از آنجا که اسیدمکونیک فقط در تریاک وجود دارد، می توان از این آزمایش جهت تجسس تریاک استفاده نمود (۲).
۱) بی دردی: اوپیوییدها قوی ترین داروهای موجود برای تسکین درد هستند.
آلگونیست های قوی (یعنی آنهایی که بالاترین میزان تأثیر ضد دردی را دارند) عبارتند از مورفین، متادون، مپردین و فنتانیل. کدئین، هیدروکدون و اکسی کدون آگونیست های ضعیف تا متوسط هستند. پروپوکسی فن یک داروی آگونیست بسیار ضعیف است.
۲) آرام بخشی و سرخوشی: این اثرات مرکزی ممکن است در دوزهای پایین که برای حداکثر بی دردی لازمند، رخ دهند. بعضی از بیماران دچار خماری (dysphoria)
می شوند. در دوزهای بالاتر، این داروها ممکن است سبب تیرگی شعور شده و اثرات تخدیری (narcosis) داشته باشند.
۳) تضعیف تنفسی: اعمال اوپیوییدها در مدولا سبب مهار مرکز تنفسی می شود که با کاهش پاسخ دهی به تغییرات دی اکسیدکربن همراه است. افزایش PCO2 ممکن است سبب اتساع عروق مغزی، افزایش جریان خون مغز و افزایش فشار داخل جمجمه شود.
۴) اعمال ضدسرفه ای: سرکوب رفلکس سرفه با مکانیسم های ناشناخته، اساس استفاده بالینی اوپیوییدها به عنوان ضدسرفه است.
۵) تهوع و استفراغ: تهوع و استفراغ بر اثر فعال شدن مرکز شیمیایی استفراغ (CTZ) ایجاد می شود و با حرکت افزایش می یابد.
۶) اثرات معده ای روده ای: این داروها از طریق کاهش پریستالتیزم روده ای موجب یبوست می شوند که به خاطر تأثیر روی گیرنده های اوپیویید در سیستم عصبی روده است. این عمل قوی اساس استفاده از این داروها به عنوان عوامل ضد اسهال است.
۷) عضلات صاف: اوپیوییدها موجب انقباض عضله صاف مجاری صفراوی می شوند (که می تواند تولید کولیک صفراوی کند)، تونوس اسفنگستر میزراه و مثانه را افزایش دهند، و کاهش در تونوس رحم ایجاد می کنند که ممکن است سبب طولانی شدن زایمان شود.
۸) تنگی مردمک (میوزیس): انقباض مردمک اثر مشخصه همه اوپیوییدهاست به جز مپریدین که تأثیر مهار کننده موسکارینی دارد.
۱) بی دردی: این داروها برای درمان درد نسبتا” متوسط تا شدید به کار می روند. در شرایط حاد، آگونیست های قوی معمولا” به صورت تزریقی تجویز می شوند. بی دردی طولانی مدت که عوارض جانبی آن قدری کمتر است، می تواند با تزریق اپی دورال بعضی از داروهای آگونیستی قوی (مثل مورفین) حاصل شود. فنتانیل از راه پوستی برای تأثیر ضددرد استفاده شده است. برای درد با شدت متوسط و در شرایط مزمن آگونیست های متوسط از راه خوراکی تجویز می شوند.
فهرست مطالب
عنوان
چکیده پایان نامه
بخش اول: مقدمه
مقدمه
1-1- اوپیوییدها
1-1-1- تاریخچه
1-1-2- آلکالوییدهای تریاک
1-1-3- پپتیدهای اوپیویید درون زاد
1-1-4- آثار اوپیوییدها بر اعضای مختلف
1-1-5- مصارف بالینی اوپیوییدها
1-2- متابولیسم
1-2-1- تاریخچه
1-2-2- کلیات متابولیسم
1-2-3- مکان های متابولیسم داروها
1-2-4- عوامل تعیین کننده سرعت تغییر شکل زیستی
1-2-5- تکنیک های تجربی بررسی متابولیسم
1-2-6- کاربرد و اهمیت بررسی متابولیسم
1-3- جداسازی سلولهای کبد
1-4- روش های مطالعه شده برای شناسایی و اندازه گیری نوسکاپین و متابولیت هایش
1-5- کلیاتی درباره کروماتوگرافی و HPLC
1-5-1- تاریخچه
1-5-2- اساس کروماتوگرافی
1-5-3- فازهای متحرک و ساکن در کروماتوگرافی مایع
1-5-4- کروماتوگرافی مایع با کارآیی بالا
1-5-5- اساس دستگاه HPLC
1-6- نوسکاپین
1-6-1- برخی اثرات نوسکاپین
1-6-2- فارماکوکینتیک نوسکاپین
1-6-3- مروری بر روند متابولیسم نوسکاپین
بخش دوم: روشها و مواد
2-1- اهداف مطالعه
2-2- دستگاه ها و وسایل
2-3- مواد
2-4- تهیه بافرهای پرفیوژن
2-4-1- محلول Stock بافر هنکس با غلظت 10 برابر
2-4-2- محلول Stock بافر کربس- هنزلیت با غلظت 2 برابر
2-4-3- بافر هنکس یک
2-4-4- بافر هنکس دو
2-4-5- بافر کربس آلبومین
2-4-6- بافر کربس- هپس
2-5- تهیه محلول کلاژن و کوت کردن پلیت 6خانه
2-6- محیط کشت
2-6-1- مراحل تهیه محیط کشت: (1:1) DMEM, F12
2-7- سرم جنین گاو FBS
2-8- کیت استریل پرفیوژن
2-9- تهیه هپاتوسیت های تازه
2-9-1- نگهداری سلولهای به دست آمده از کبد موش
2-9-2- بررسی حیات سلولی و نحوه اثر دادن دارو روی سلولهای جدا شده از کبد موش
2-9-3- تهیه نمونه برای انجام آنالیز
2-10- روش سنتز مکونین (6 و 7- دی متوکسی فتالید)
2-11- دلایل انتخاب HPLC
2-11-1- مشخصات دستگاه HPLC
2-11-2- انواع روش های HPLC آزمایش شده
2-11-3- روش تهیه بافر 10X استات با pH=4
2-11-4- روش تهیه بافر فسفات سدیم Mm 25 با 5/4 pH=
2-12- استخراج متابولیت از ادرار انسان
بخش سوم: نتایج
3-1- جداسازی سلولهای کبد
3-2- سنتز مکونین
3-3- روش کروماتوگرافی با کارکرد عالی (HPLC)
بخش چهارم: بحث و نتیجه گیری
4-1- جداسازی سلول های کبد موش
4-2- روش کروماتوگرافی با کارکرد عالی HPCL
4-3- متابولیسم نوسکاپین
4-4- متابولیسم نوسکاپین در ادرار انسان
خلاصه انگلیسی
منابع
اختصارات
فرمت فایل : word(قابل ویرایش)تعداد صفحات133
چکیده
بیماری پارکینسون یک بیماری دستگاه عصبی مرکزی، در بزرگسالان است. این بیماری هنگامی رخ میدهد که نواحی خاصی از مغز، توانایی خود را در تولید دوپامین (یکی از ناقلین عصبی در مغز) از دست میدهند. لوودوپا موثرترین دارو برای درمان بیماری پارکینسون است. این دارو در بدن به دوپامین تبدیل شده و مانع از فقدان این مادهی شیمیایی میشود. در سالهای اخیر، مطالعات بسیاری روی ساختار فولرن در ترکیبهای نانوحامل دارو انجام شده است و مطالعات بسیاری در این زمینه صورت گرفت.
در این پروژه اثر نانو فولرن C60روی ساختار داروی لوودوپا مطالعه شد. محاسبات مکانیک کوانتوم در سطوح HF/6-31G* و B3LYP/6-31G*در فاز گازی، روی داروی لوودوپا و نانوحامل لوودوپا با جانشینی هالوژنهای مختلف انجام شد. بعد از بهینهسازی ساختارهای مورد نظر، ویژگیهای مختلف از قبیل سختی شیمیایی، پتانسیل شیمیایی، گاف انرژی و ممان دوقطبی، محاسبات NMRو محاسبات NBO روی ترکیبات انجام شد. فاکتورها و پارامترهای NMR از جمله : ثابتهای پوششی ایزوتروپی، جابجایی شیمیایی، جریانات آروماتیسیته و انرژی رزونانس سیستم مورد مطالعه قرار گرفت. همچنین انتقالات الکترونی، ضرائب هیبریدی، میزان مشارکتپذیری اوربیتالهای pوs ، پارامترهای ساختاری و الکترونی مورد بررسی قرار گرفت. در آخر خواص اسیدی، بازی، سایتهای واکنشپذیری سیستم بررسی شد. نتایج نشان داد که با اتصال داروی لوودوپا به فولرن، میزان گاف انرژی و سختی شیمیایی کاهش یافته و پتانسیل شیمیایی و ممان دوقطبی افزایش یافته است. نانوحامل داروی لوودوپا با حفظ خواص شیمیایی دارو، واکنشپذیرتر از داروی لوودوپا شده است. افزون بر این میزان حلالیت آن در حلالهای قطبی(به عنوان مثال آب) زیادتر شده است. این نتایج میتواند در داروسازی برای این دارو و سیستمهای مشابه مورد توجه قرار گیرد.
کلید واژهها : فولرن، لوودوپا، مکانیک کوانتوم ، ممان دوقطبی
هدف
هدف از این پروژه اتصال فولرن به عنوان نانو حامل به داروی لوودوپا است که با وصل شدن فولرن به دارو، دارو تبدیل به نانوحامل داروی لوودوپا شده است. با توجه به تحقیقات کنونی در زمینهی بحث نانوحاملهای دارویی در صنایع داروسازی، در این تحقیق بر آن شدیم که با اتصال فولرن به داروی لوودوپا که یک داروی با اهمیت در درمان بیماری پارکینسون است، و تبدیل دارو به نانوحامل فولرنی دارو، خواص شیمیایی را در داروی تنها و نانوحامل دارو بررسی کنیم تا ببینیم از نظر شیمیایی، فولرن چه تاثیری بر روی دارو میگذارد.
مقدمه
نانوتکنولوژی بعنوان یک فناوری کاربردی در دهههای اخیر مورد توجه قرار گرفته است. در حال حاضر کنترل خصوصیات اجسام در مقیاس نانو، نقش مهمی در شاخههای مختلف علم چون فیزیک، شیمی، زیستشناسی، پزشکی، مهندسی و غیره دارد. آنچه امروزه به عنوان نانوتکنوژی مطرح است آشنا شدن و کنترل بسیاری از پدیدهها در ابعاد اتمی و آنگسترومی است. منظور از مقیاس نانو، ابعادی در حدود 1 تا 100 نانومتر است. ریچارد فاینمن اولین دانشمندی است که به آنچه که ما امروزه علم و فناوری نانو میگوییم اشاره کرد. کربن دارای پنج آلوتروپ است که عبارتند از : الماس، گرافیت و کربن باکی بال و کربن بیشکل و نانولوله کربنی. 60C پایدارترین حالت کربن خالص است که از 60 اتم کربن به صورت 6 ضلعی و5 ضلعی کنار هم به وجود آمده است. باکی بال در حقیقت یک مولکول با 60 اتم کربن است که هر اتم کربن با سه اتم کربن مجاور تشکیل پیوند داده است. داروی لوودوپا یک داروی موثر در درمان بیماری پارکینسون است. در این تحقیق به کمک نرم افزار 98 Gaussian و 4.1 Gaussview نخست فولرن به داروی لوودوپا متصل شده و با لیگاندهای مختلف هالوژنی فلوئور، کلر و برم ساختارهای بهینه تعیین شد. محاسبات NBO و NMR در دو روش B3LYP وHF با سری پایهی 6-31G* انجام شد. با استفاده از نتایج محاسبات NBO اطلاعاتی در مورد طول پیوند، زاویهی پیوندی و میزان مشارکتپذیری اوربیتال p و اطلاعاتی حاصل از دو سطح انرژی هومو و لومو در مورد سختی شیمیایی و ممان دوقطبی و پتانسیل شیمیایی به دست آمد. در محاسبات NMR نیز پارامترهایی چون σisoو جابجایی شیمیایی بررسی شد و سرانجام نتایج مورد بحث قرار گرفت.
عنوان
فهرست مطالب
صفحه
مقدمه
..................................................................................................................................................................................
1
فصل اول مقدمهای بر نانوتکنولوژی و فولرنها
.......................................................................................................
2
1-1- مقدمهای از نانوتکنولوژی
........................................................................................................................................
3
1-2- تعریف نانوتکنولوژی
........................................................................................................................................
3
1-3- تاریخچهی نانوتکنولوژی
........................................................................................................................................
4
1-4- مواد نانو
......................................................................................................................................
5
1-1-4- طرز تهیهی نانو مواد
........................................................................................................................................
6
1-1-1-4- قوس پلاسما
........................................................................................................................................
7
2-1-4-1- رسوبگذاری شیمیایی فاز بخار
...............................................................................................................
7
1-3-1-4-رسوبگذاری الکتریکی
................................................................................................................................
7
1-4-1- 4- سل-ژل
......................................................................................................................................................
8
1-4-1-1- 4- مزایای روش سل-ژل
........................................................................................................................
9
1-4-1-2- 4- معایب روش سل-ژل
........................................................................................................................
9
1-4-1-- 5 آسیاب کردن و سایش با حرکت گلولهها
....................................................................................................
10
1-5- علم نانو
..................................................................................................................................................................
10
1-1-5-نانوتکنولوژی مرطوب
.......................................................................................................................................
11
1-2-5- نانوتکنولوژی خشک
.......................................................................................................................................
11
1- -3-5نانوتکنولوژی محاسباتی
........................................................................................................................
11
1-6- نانو تکنولوژی علم خواص عجیب مواد
.......................................................................................................
12
1-7- مزایای نانوتکنولوژی
................................................................................................................................
13
1-8- روشهای پدید آوردن ابزارهای خیلی کوچک در ابعاد نانومتری
..........................................................................
13
1--9کاربردهای نانوتکنولوژی
.....................................................................................................................................
13
1-9--1 کاربرد نانوتکنولوژی در پزشکی
.........................................................................................................................
14
1-10—تاریخچهی کشف فولرن
................................................................................................................................
14
1- -11اطلاعات اولیه در مورد فولرنها
........................................................................................................................
15
1-12- ساختمان فولرن
....................................................................................................................
16
1-13-شیمی فولرن
.......................................................................................................................................................
17
1-14- خصوصیات وکاربردهای فولرن
...................................................................................................................
17
1-15--موارد استفاده وکاربرد فولرن
....................................................................................................................
22
1-15-1-کاربردهای فوتونیک
.............................................................................................................................
22
1-15-2- کاربرد در داروسازی و پزشکی
.....................................................................................................................
22
1-15--3استفاده در روانکاری در ابعاد نانومتری
.................................................................................................
22
1-15-4- سایر استفادهها
.....................................................................................................................................
22
1-16- تهیهی فولرنها
...............................................................................................................................................
24
1-1-16- تهیه از طریق حرارتدهی القای نمونههای کربنی
.......................................................................................
24
1-2-16- حرارتدهی از طریق مقاومت الکتریکی
....................................................................................................
25
1-3-16- تبخیر گرافیت از طریق قوس بین دو میلهی گرافیتی
..............................................................................
26
1-17- واکنشپذیری شیمیایی فولرن
....................................................................................................................
26
1-17-1- هیدروژندار شدن فولرنها
.....................................................................................................................
27
2-17-1- اکسایش فولرنها
......................................................................................................................................
28
-3-17-1 افزایش هستهخواه به فولرنها
.....................................................................................................................
28
-4-17-1 افزایش رادیکالها
.............................................................................................................................
29
-5-17-1افزایش الکتروفیلها
..............................................................................................................................
29
6-17-1- جانشینی الکتروفیلی
.....................................................................................................................................
31
7-17-1- افزایشهای متعدد
.....................................................................................................................................
31
1-18-فولرنهای درونوجهی
.....................................................................................................................................
32
1-19- علت پایداری فولرنها و فرآیند تشکیل آنها
....................................................................................................
32
فصل دوم بیماری پارکینسون و داروی لوودوپا
...........................................................................................................
34
2-1- تاریخچهی بیماری پارکینسون
....................................................................................................
35
2-2-بیماری پارکینسون
..............................................................................................................................................
35
2-3- علت بروز بیماری
...............................................................................................................................................
36
2-4- علائم بیماری
...................................................................................................................................................
36
2-5- علت بروز بیماری ونحوهی تشخیص آن
....................................................................................................
36
2-6- درمان بیماری
...................................................................................................................................................
37
2-7- داروی لوودوپا
.....................................................................................................................................
38
2-1-7- عوارض مصرف داروی لوودوپا
....................................................................................................
39
2-7-2- مزیت استفاده از لوودوپا نسبت به داروی دوپامین
.....................................................................................
39
7-2-3- نکات قابل توجه در مورد مصرف داروی لوودوپا
...................................................................................
40
7-2-4- مکانیسم و متابولیسم دارو در بدن ......................................................................................................................
40
فصل سوم شیمی کوآنتومی و روشهای محاسباتی .............................................................................................................
41
3-1- شیمی کوآنتوم و روشهای محاسباتی
.....................................................................................................
42
3-2- روشهای شیمی محاسباتی
................................................................................ .............................................
43
3-2-1- روشهای مکانیک کوآنتوم
...............................................................................................................................
43
3-2-1-1 روشهای محاسباتی آغازین (ab-initio)
...................................................................................
45
3-3- تفاوت روش نیمه تجربی و روش آغازین
.....................................................................................................
47
3-4- تابش جسم سیاه و نظریهی کوآنتوم
......................................................................................................
47
3-5- روش هارتری فاک
...............................................................................................................................
48
3-5-1- هارتری فاک محدود شده (RHF)
......................................................................................................
49
3-5-2- هارتری فاک محدود نشده (UHF)
......................................................................................................
49
3-6- تواناییهای روش هارتری فاک
......................................................................................................................
50
3-7- گوسین 98
...........................................................................................................................................................
50
3-7-1- ورودیهای گوسین 98
...............................................................................................................................
51
3-7-2- روشهای موجود گوسین 98
......................................................................................................................
52
3-7-3- سریهای پایه
........................................................................................................................................
53
3-7-3-1- توابع گوسینی
.......................................................................................................................................
54
3-7-2-3- توابع اسلیتر
................................................................................................................................................
55
3-.7-4- تفاوت توابع اسلیتری و گوسینی
......................................................................................................
55
3-7-5- معرفی علامت #
................................................................................................................................
56
3-8NMR-(رزونانس مغناطیسی هسته)
.......................................................................................................
56
-1-8-3پارامترهای رزونانس مغناطیس هستهای (NMR)
..................................................................................
57
-2-8-3 محاسبات NMR
.................................................................................................................................
57
3-9- محاسبات NBO
................................................................................................................................
58
3-10- اوربیتال اتمی طبیعی(NAO) و اوربیتال پیوند طبیعی(NBO)
........................................................................
59
فصل چهارم بحث و نتایج........................................................................................................................................................ .
62
4-1- توضیح مختصر در مورد چگونگی انجام محاسبات
..................................................................................................
63
4-2- بررسی نتایج مربوط به طول پیوند
.......................................................................................................
65
4-3- بررسی نتایج مربوط به زاویهی پیوندی C62-C64-X83 (X=F,Cl,Br) در نانوحامل دارو و C2-C4-X83 در داروی هالوژنه در دو روش HF و B3LYP و سری پایه6-31G*
......................................
67
4-4- بررسی میزان مشارکت پذیری اوربیتال p در نانوحامل دارو و داروی هالوژنه در دو روش HF وB3LYP و سری پایه6-31G*
......................................
73
4-5- نتایج حاصل از انرژی هومو- لومو در بررسی گاف انرژی در نانو حامل دارو ودارو در دو روش HFو B3LYP و سری پایه6-31G*
.........................................................................
78
4-6- بررسی نتایج حاصل از سختی شیمیایی در نانوحامل دارو و دارو در دو روش HF و B3LYP و سری پایه6-31G*
........................................................................
82
4-7- بررسی نتایج مربوط به تغییرات پتانسیل شیمیایی در نانوحامل دارو و دارو در دو روش HF وB3LYP و سری پایه6-31G*
.........................................................................
84
4-8- بررسی روند تغییرات ΔNmax در نانوحامل دارو و دارو در دو روش HF و B3LYP و سری پایه6-31G*
..............................................
86
4-9- بررسی نتایج مربوط به ممان دوقطبی در نانوحامل دارو و دارو در دو روش HF و B3LYP و سری پایه6-31G*
........................................................................
88
4-10- نتایج حاصل از بررسی فاصله ضرائب نرمال در نانوحامل دارو و دارو با استخلافهای هالوژنی F، Cl و Br در دو روش HF وB3LYP و سری پایه6-31G*
...............................................
90
4-11- نتایج مربوط به بررسی الکترونهای ظرفیتی و بار در نانوحامل دارو
...................................................................
92
4-12- نتایج مربوط برای به اثبات رساندن خاصیت الکترون کشندگی فولرن
...................................................................
95
4-13- نتایج حاصل از بررسی انرژی رزونانس انتقال* در نانو حامل دارو و دارو در روش HF و سری پایه6-31G*
........................................................................
96
4-14- نتایج حاصل از بررسی انرژی رزونانس انتقال * در نانو حامل دارو و دارو در دو روش HF و B3LYP و سری پایه6-31G*
...................................................................
99
4-15- بررسی نتایج انرژی رزونانس انتقال* در نانوحامل دارو و دارو در دو روش HF وB3LYP و سری پایه6-31G*
....................................................................
102
4-16- نتایج حاصل از بررسی NMR در نانوحامل دارو در روش HF و سری پایه6-31G*
...................................
106
4-17- بررسی میزان ضریب پوششی و جابجایی شیمیایی در Hهای فنولی متصل به حلقهی بنزن در نانوحامل دارو و دارو در دو روش HF وB3LYP و سری پایه6-31G*
...................................
114
4-18- بررسی نتایج میزان ضریب پوششی (isoσ) و جابجایی شیمیایی هیدروژن گروه کربوکسیلی متصل به حلقهی فنیل در نانوحامل دارو و دارو در دو روش HFوB3LYP و سری پایه6-31G*
..........................
117
4-19- بررسی نتایج میزان ضریب پوششی (isoσ) و جابجایی شیمیایی هیدروژنهای متصل به حلقه&a
چکیده :
در این تحقیق سلولهای کبد موش صحرایی طی یک فرآیند دقیق جدا شدند و زنده بودن آنها با آزمایش منع تریپان آبی %1/0 و مشاهده میکروسکوپی سلولها تأیید شد. شناسایی استاندارد داروی نوسکاپین و متابولیت اصلی آن، مکونین توسط روش HPLC صورت گرفت. اگر چه استانداردهای نوسکاپین و متابولیت اصلی آن در محلولهای Spike شده مشاهده شدند اما این روش قادر به شناسایی متابولیت ها در عصاره سلولی نبود. به نظر می رسد که افزایش حساسیت روش به مشاهده همزمان نوسکاپین و متابولیت ها کمک کند.
فهرست مطالب:
بخش اول: مقدمه
مقدمه
۱-۱- اوپیوییدها
۱-۱-۱- تاریخچه
۱-۱-۲- آلکالوییدهای تریاک
۱-۱-۳- پپتیدهای اوپیویید درون زاد
۱-۱-۴- آثار اوپیوییدها بر اعضای مختلف
۱-۱-۵- مصارف بالینی اوپیوییدها
۱-۲- متابولیسم
۱-۲-۱- تاریخچه
۱-۲-۲- کلیات متابولیسم
۱-۲-۳- مکان های متابولیسم داروها
۱-۲-۴- عوامل تعیین کننده سرعت تغییر شکل زیستی
۱-۲-۵- تکنیک های تجربی بررسی متابولیسم
۱-۲-۶- کاربرد و اهمیت بررسی متابولیسم
۱-۳- جداسازی سلولهای کبد
۱-۴- روش های مطالعه شده برای شناسایی و اندازه گیری نوسکاپین و متابولیت هایش
۱-۵- کلیاتی درباره کروماتوگرافی و HPLC
1-5-1- تاریخچه
۱-۵-۲- اساس کروماتوگرافی
۱-۵-۳- فازهای متحرک و ساکن در کروماتوگرافی مایع
۱-۵-۴- کروماتوگرافی مایع با کارآیی بالا
۱-۵-۵- اساس دستگاه HPLC
1-6- نوسکاپین
۱-۶-۱- برخی اثرات نوسکاپین
۱-۶-۲- فارماکوکینتیک نوسکاپین
۱-۶-۳- مروری بر روند متابولیسم نوسکاپین
بخش دوم: روشها و مواد
۲-۱- اهداف مطالعه
۲-۲- دستگاه ها و وسایل
۲-۳- مواد
۲-۴- تهیه بافرهای پرفیوژن
۲-۴-۱- محلول Stock بافر هنکس با غلظت ۱۰ برابر
۲-۴-۲- محلول Stock بافر کربس- هنزلیت با غلظت ۲ برابر
۲-۴-۳- بافر هنکس یک
۲-۴-۴- بافر هنکس دو
۲-۴-۵- بافر کربس آلبومین
۲-۴-۶- بافر کربس- هپس
۲-۵- تهیه محلول کلاژن و کوت کردن پلیت ۶خانه
۲-۶- محیط کشت
۲-۶-۱- مراحل تهیه محیط کشت: (۱:۱) DMEM, F12
2-7- سرم جنین گاو (FBS)
2-8- کیت استریل پرفیوژن
۲-۹- تهیه هپاتوسیت های تازه
۲-۹-۱- نگهداری سلولهای به دست آمده از کبد موش
۲-۹-۲- بررسی حیات سلولی و نحوه اثر دادن دارو روی سلولهای جدا شده از کبد موش
۲-۹-۳- تهیه نمونه برای انجام آنالیز
۲-۱۰- روش سنتز مکونین (۶ و ۷- دی متوکسی فتالید)
۲-۱۱- دلایل انتخاب HPLC
2-11-1- مشخصات دستگاه HPLC
2-11-2- انواع روش های HPLC آزمایش شده
۲-۱۱-۳- روش تهیه بافر ۱۰X استات با ۴ pH=
2-11-4- روش تهیه بافر فسفات سدیم Mm 25 با ۵/۴ pH=
2-12- استخراج متابولیت از ادرار انسان
بخش سوم: نتایج
۳-۱- جداسازی سلولهای کبد
۳-۲- سنتز مکونین
۳-۳- روش کروماتوگرافی با کارکرد عالی (HPLC)
بخش چهارم: بحث و نتیجه گیری
۴-۱- جداسازی سلول های کبد موش
۴-۲- روش کروماتوگرافی با کارکرد عالی (HPLC)
4-3- متابولیسم نوسکاپین
۴-۴- متابولیسم نوسکاپین در ادرار انسان
خلاصه انگلیسی
منابع
نوع فایل : Word
تعداد صفحات : 77 صفحه
فرمت فایل : word(قابل ویرایش)تعداد صفحات77
چکیده :
در این تحقیق اثر افزایش حساسیت پاسخ دهی الکترود خمیر نانولوله کربنی نسبت به الکترود کربن شیشهای، برای اندازهگیری داروهای آملودیپین بسیلات و آترواستاتین کلسیم بهطور همزمان بررسی شد. الکترود نانولوله کربنی بهوسیله روش ولتامتری چرخهای و ولتامتری پالس تفاضلی مورد بررسی قرار گرفت. نتایج مطالعات الکتروشیمیایی، رفتار الکتروکاتالیزی مؤثر الکترود خمیر کربنی را نسبت به اکسایش آندی داروهای آملودیپین و آترواستاتین در محلول بافر بریتون- رابینسون با ۶ = pH نشان داد. اثر تغییر سرعت روبش پتانسیل و pH با استفاده از روش ولتامتری چرخهای و در محلول ۲۰ میکروگرم بر میلیلیتر از آملودیپین و آترواستاتین ارزیابی شد. روش ولتامتری پالس تفاضلی بهعنوان یک روش حساس برای اندازهگیری همزمان مقادیر کم داروهای آملودیپین و آترواستاتین بهکار برده شد. منحنی درجهبندی، گستره خطی برای غلظتهای ۵/۲- ۱۰۰ میکروگرم بر میلیلیتر را برای هر دو دارو نشان داد. حد تشخیص روش فوق ۱ میکروگرم بر میلیلیتر در محلول مخلوط هر دو دارو بهدست آمد. کاربرد تجزیهای روش برای اندازهگیری همزمان داروهای آملودیپین و آترواستاتین در نمونههای قرص با روش ولتامتری پالس تفاضلی بر اساس جریان پیک آندی مورد بررسی قرار گرفت. دادههای بهدست آمده نشان دهنده عدم حساسیت الکترود به بافت قرص و موفقیت روش در اندازهگیری همزمان داروهای آملودیپین و آترواستاتین در نمونههای قرص میباشد.
فهرست مطالب
عنوان صفحه
فصل اول : بخش تئوری................................................................................................................................... 1
۱-۱- مقدمه............................................................................................................................................................... 2
1-2- ولتامتری......................................................................................................................................................... 3
1-2 - 1- ولتامتری چرخهای ............................................................................................................................. 3
1 -2 - 2- پالس ولتامتری.................................................................................................................................. 5
1 -2- 2 - 1- پالس ولتامتری نرمال............................................................................................................... 8
1 - 2 - 2 - 2 - پالس ولتامتری تفاضلی..................................................................................................... 9
1 - 2 - 3 - ولتامتری موج مربعی.................................................................................................................... 10
1- 3- الکترودهای اصلاح شده شیمیایی........................................................................................................ 11
1- 3- 1- روشهای تهیه الکترودهای اصلاح شده شیمیایی.................................................................... 13
1- 3- 1- 1- روشهای بر پایه جذب شیمیایی........................................................................................... 13
1- 3- 1- 2- روشهای بر پایه تشکیل پیوند کووالانسی......................................................................... 13
1- 3- 1- 3- تشکیل لایه پلیمری در سطح الکترودها.............................................................................. 14
1- 3- 2- اهداف اصلاح.................................................................................................................................... 15
1-3- 2 - 1- الکتروکاتالیز.................................................................................................................................. 15
1-3-2- 2- پیش تغلیظ....................................................................................................................................... 16
1- 3- 2- 3- نفوذ پذیری................................................................................................................................... 16
1- 3- 3- الکترودهای کربن............................................................................................................................... 17
1-3-4- الکترودهای خمیر کربن...................................................................................................................... 17
1- 4- کاربرد نانوتکنولوژی در شیمی........................................................................................................... 20
1-4- 1- آلوتروپ های کربن........................................................................................................................... 21 1- 5- نانولولههای کربنی.................................................................................................................................... 23 1- 5- 1- انواع نانولوله های کربنی................................................................................................................... 25
1- 5-2- ویژگیهای نانولولههای کربنی........................................................................................................ 28
1- 5- 2- 2- خواص دمایی.............................................................................................................................. 28
1- 5- 2- 4- سمیت نانولولههای کربنی........................................................................................................ 29
1- 5- 3- کاربرد نانولولههای کربنی................................................................................................................. 30
1- 5-3-1- ابزاری برای انتقال داروها............................................................................................................. 30
1- 6- معرفی داروهای آملودیپین بسیلات و آترواستاتین کلسیم........................................................... 30
1- 6-1- آملودیپین بسیلات................................................................................................................................ 30
1- 6- 2- آترواستاتین کلسیم............................................................................................................................ 32
1- 6- 3- روشهای آنالیز آملودیپین بسیلات و آتر واستاتین کلسیم در فرمولاسیون دارویی....... 34
فصل دوم : بخش تجربی................................................................................................................................... 37
2-1- دستگاههای مورد استفاده.......................................................................................................................... 38
2-2- مواد شیمیایی و معرفها.......................................................................................................................... 38
2-3- تهیهی محلولهای بهکار رفته در مطالعات ولتامتری....................................................................... 40
2-4 - تهیه الکترودهای خمیر کربنی.............................................................................................................. 43
2-4-1- خالص سازی نانو لوله کربن.............................................................................................................. 43
2-4-2- آمادهسازی خمیر کربنی و پر کردن بدنهی الکترود.................................................................... 43
فصل سوم : بحث و نتیجهگیری...................................................................................................................... 45
3-1- بررسی اثر pH .......................................................................................................................................... 46
3-1-1- بررسی اثر pH محلول بر روی رفتار الکتروشیمیایی آملودیپین بسیلات در سطح الکترود خمیر کربن..................................................................................................................................................................................... 46
3-1-2- بررسی اثر pH محلول بر روی رفتار الکتروشیمیایی آترواستاتین کلسیم در سطح الکترود
خمیر کربن ......................................................................................................................................... 51
3-1-3- بررسی اثر pH محلول بر روی رفتار الکتروشیمیایی آملودیپین بسیلات و آترواستاتین کلسیم بهطور همزمان در سطح الکترود خمیر کربن............................................................................................................... 55
3- 2- بررسی اثر تغییر سرعت روبش پتانسیل............................................................................................ 59
3- 3- مقایسه رفتار الکترو شیمیایی داروهای آملودیپین بسیلات و آترواستاتین کلسیم بر روی الکترود خمیر کربنی با الکترود کربن شیشهای.......................................................................................................................... 66
3-4- ارزیابی کارآیی تجزیهای الکترود خمیر نانولوله کربنی............................................................... 68
3- 4-1- رسم منحنی درجه بندی.................................................................................................................... 68
3 -4-2- بررسی دقت و صحت روش......................................................................................................... 70
3-4-3- حد تشخیص و حد اندازهگیری...................................................................................................... 72
3-4-4- اندازهگیری آملودیپین بسیلات و آترواستاتین کلسیم در قرص............................................ 72
3-5- مقایسه نتایج حاصل از روش آنالیز پیشنهادی در این پایان نامه با روشهای آنالیز منتشر شدهی قبلی 73
نتیجهگیری ............................................................................................................................................................. 75
منابع 76